ClarIDHy
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Study of AG-120 in Previously-treated Subjects With Nonresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma With an IDH1 Mutation (ClarIDHy)
Фаза IIIN = 187NCT02989857
- Популяция
- Взрослые с гистологически подтвержденной распространенной холангиокарциномой с мутацией IDH1, прогрессировавшей на фоне предшествующей терапии (не более двух предшествующих режимов по поводу распространенного заболевания), со статусом по шкале ECOG 0 или 1 и измеримым поражением (RECIST 1.1).
- Дизайн
- Многоцентровое рандомизированное (2:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в 49 больницах шести стран: ивосидениб 500 мг либо соответствующее плацебо один раз в сутки в непрерывных 28-дневных циклах; стратификация по числу предшествующих режимов системной терапии. При радиологическом прогрессировании допускался переход с плацебо на ивосидениб. Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования по данным независимой центральной оценки. В первичный анализ (дата отсечения данных 31 января 2019 г.) вошли 185 пациентов (124 против 61); в окончательный анализ общей выживаемости вошли 187 пациентов (126 против 61; 43 пациента из группы плацебо перешли на ивосидениб).
- Первичная конечная точка
- PFS
- Группы
- Плацебо (контроль, n = 61): Соответствующее плацебо внутрь один раз в сутки; при радиологическом прогрессировании допускался переход на ивосидениб
- Ивосидениб (эксперимент, n = 126): Ивосидениб 500 мг внутрь один раз в сутки в непрерывных 28-дневных циклах
- Авторы
- Abou-Alfa GK
PFSОР 0,37 (95% ДИ 0,25–0,54)Δ медианы (PFS)+1,3 мес.OSОР 0,79 (95% ДИ 0,56–1,12)Δ медианы (OS)+2,8 мес.OSОР 0,49 (95% ДИ 0,25–1,24)OSОР 0,49 (95% ДИ 0,34–0,70)
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Ивосидениб | Плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSITT при первичном анализе (185: ивосидениб 124, плацебо 61)Выживаемость без прогрессирования по данным независимой центральной оценки (популяция «по назначенному лечению») | первичный анализмедиана наблюдения: 6,9 месяцаAbou-Alfa 2020 | медиана 2,7 месяца (1,6–4,2) | медиана 1,4 месяца (1,4–1,6) | ОР 0,37 (95% ДИ 0,25–0,54)p < 0,0001 (one-sided)Медиана наблюдения для выживаемости без прогрессирования (межквартильный размах 2,8–10,9 месяца). К статье опубликованы два исправления (Lancet Oncol 2020;21:e462 — цвет на рисунке 4A; 2024;25:e61 — предложение во введении); оба прочитаны, и ни одно не меняет приведенные здесь значения. |
| OSITT: все рандомизированные пациенты (187: ивосидениб 126, плацебо 61) | окончательный анализZhu 2021 | медиана 10,3 месяца (7,8–12,4) | медиана 7,5 месяца (4,8–11,1) | ОР 0,79 (95% ДИ 0,56–1,12)p = ,09 (one-sided)Общая выживаемость была первой ключевой вторичной конечной точкой; 43 из 61 пациента группы плацебо перешли на ивосидениб. Дата отсечения данных 31 мая 2020 г. взята из полного текста. |
| OSITT; группа плацебо скорректирована на кроссовер по структурной модели времени до неудачи с сохранением ранга (RPSFT); доверительные интервалы рассчитаны методом бутстрепа | окончательный анализZhu 2021 | — | медиана 5,1 месяца (3,5–11,4) | ОР 0,49 (95% ДИ 0,25–1,24)Значения из исправления (erratum) JAMA Oncology от 15 октября 2026 г. (PMID 42879142), в котором эти доверительные 95% интервалы, рассчитанные методом бутстрепа, приведены как исправленные для заранее определенной поправки на кроссовер по модели RPSFT в окончательном анализе общей выживаемости; медиана ОВ в группе плацебо осталась 5,1 месяца, а отношение рисков — 0,49. В исправлении значение p для этого анализа не приведено. В статье 2021 года были представлены те же точечные оценки с более узкими интервалами (следующий результат). |
| OSITT; группа плацебо скорректирована на кроссовер по структурной модели времени до неудачи с сохранением ранга (RPSFT); доверительные интервалы без бутстрепа | эксплораторный анализZhu 2021 | — | медиана 5,1 месяца (3,8–7,6) | ОР 0,49 (95% ДИ 0,34–0,70)p < ,001 (one-sided)Как опубликовано в аннотации и разделе «Результаты» статьи 2021 года, где это результат заранее определенной поправки на кроссовер по модели RPSFT. В исправлении 2026 года эти значения сохранены как дополнительный анализ чувствительности ad hoc без бутстрепа, а исправленными названы интервалы, рассчитанные методом бутстрепа (предыдущий результат). |
| Конечная точка | Анализ | Ивосидениб | Плацебо | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| PFSITT при первичном анализе (185: ивосидениб 124, плацебо 61)Выживаемость без прогрессирования по данным независимой центральной оценки (популяция «по назначенному лечению») | первичный анализмедиана наблюдения: 6,9 месяцаAbou-Alfa 2020 | медиана 2,7 месяца (1,6–4,2) | медиана 1,4 месяца (1,4–1,6) | ОР 0,37 (95% ДИ 0,25–0,54)p < 0,0001 (one-sided)Медиана наблюдения для выживаемости без прогрессирования (межквартильный размах 2,8–10,9 месяца). К статье опубликованы два исправления (Lancet Oncol 2020;21:e462 — цвет на рисунке 4A; 2024;25:e61 — предложение во введении); оба прочитаны, и ни одно не меняет приведенные здесь значения. |
| OSITT: все рандомизированные пациенты (187: ивосидениб 126, плацебо 61) | окончательный анализZhu 2021 | медиана 10,3 месяца (7,8–12,4) | медиана 7,5 месяца (4,8–11,1) | ОР 0,79 (95% ДИ 0,56–1,12)p = ,09 (one-sided)Общая выживаемость была первой ключевой вторичной конечной точкой; 43 из 61 пациента группы плацебо перешли на ивосидениб. Дата отсечения данных 31 мая 2020 г. взята из полного текста. |
| OSITT; группа плацебо скорректирована на кроссовер по структурной модели времени до неудачи с сохранением ранга (RPSFT); доверительные интервалы рассчитаны методом бутстрепа | окончательный анализZhu 2021 | — | медиана 5,1 месяца (3,5–11,4) | ОР 0,49 (95% ДИ 0,25–1,24)Значения из исправления (erratum) JAMA Oncology от 15 октября 2026 г. (PMID 42879142), в котором эти доверительные 95% интервалы, рассчитанные методом бутстрепа, приведены как исправленные для заранее определенной поправки на кроссовер по модели RPSFT в окончательном анализе общей выживаемости; медиана ОВ в группе плацебо осталась 5,1 месяца, а отношение рисков — 0,49. В исправлении значение p для этого анализа не приведено. В статье 2021 года были представлены те же точечные оценки с более узкими интервалами (следующий результат). |
| OSITT; группа плацебо скорректирована на кроссовер по структурной модели времени до неудачи с сохранением ранга (RPSFT); доверительные интервалы без бутстрепа | эксплораторный анализZhu 2021 | — | медиана 5,1 месяца (3,8–7,6) | ОР 0,49 (95% ДИ 0,34–0,70)p < ,001 (one-sided)Как опубликовано в аннотации и разделе «Результаты» статьи 2021 года, где это результат заранее определенной поправки на кроссовер по модели RPSFT. В исправлении 2026 года эти значения сохранены как дополнительный анализ чувствительности ad hoc без бутстрепа, а исправленными названы интервалы, рассчитанные методом бутстрепа (предыдущий результат). |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,37 | 0,25–0,54 |
| OS | 0,79 | 0,56–1,12 |
| OS | 0,49 | 0,25–1,24 |
| OS | 0,49 | 0,34–0,7 |
- Ивосидениб (эксперимент)
- Плацебо (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ивосидениб | Плацебо |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 2 | 59,8% | 37,1% |
| 3 | 46,3% | 22,6% |
| 5 | 27,7% | 8,4% |
| 7 | 16,6% | 3,1% |
- Ивосидениб (эксперимент)
- Плацебо (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ивосидениб | Плацебо |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 6 | 66,8% | 57,4% |
| 13 | 41,7% | 30,1% |
| 19 | 27,8% | 17,3% |
| 26 | 17,4% | 9,0% |
Встречается в
Источники
Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(6):796-807.
Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669-1677.