CheckMate 238
Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB, IIIC or IV melanoma
Фаза IIIN = 906NCT02388906
- Популяция
- Пациенты в возрасте 15 лет и старше после полной резекции меланомы IIIB, IIIC или IV стадии
- Дизайн
- Рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, 1:1. Ниволумаб или ипилимумаб вводили до 1 года либо до рецидива, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Рандомизация стратифицирована по стадии заболевания и статусу PD-L1 (отчет за 9 лет). Первичная конечная точка — выживаемость без рецидива.
- Первичная конечная точка
- RFS
- Группы
- Ниволумаб (эксперимент, n = 453): Ниволумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели, до 1 года
- Ипилимумаб 10 мг/кг (контроль, n = 453): Ипилимумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, четыре дозы, затем каждые 12 недель, до 1 года
- Авторы
- Weber J, старший автор Ascierto PA
RFSОР 0,65Δ RFS через 12 мес.+9,7 п.п.RFSОР 0,71 (95% ДИ 0,60–0,86)Δ RFS через 48 мес.+10,5 п.п.OSОР 0,87 (95% ДИ 0,66–1,14)Δ OS через 48 мес.+1,3 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Ипилимумаб 10 мг/кг | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| RFS | первичный анализWeber 2017 | 70,5% через 12 мес. (66,1–74,5%) | 60,8% через 12 мес. (56,0–65,2%) | ОР 0,65p < 0,001Минимальное наблюдение 18 месяцев. Отношение рисков для рецидива заболевания или смерти 0,65 с 97,56% доверительным интервалом от 0,51 до 0,83 (это не 95% интервал). Связанные с лечением нежелательные явления 3-й или 4-й степени: 14,4% при ниволумабе против 45,9% при ипилимумабе; прекращение лечения из-за любого нежелательного явления 9,7% против 42,6%; две связанные с лечением смерти (0,4%) в группе ипилимумаба. |
| RFSITT (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2020 | 51,7% через 4 года (46,8–56,3%) | 41,2% через 4 года (36,4–45,9%) | ОР 0,71 (95% ДИ 0,60–0,86)p = 0,0003Обновление через 4 года (закрытие базы данных 30 января 2020 г.). Медиана наблюдения 51,1 месяца (межквартильный размах 41,6–52,7) при ниволумабе и 50,9 месяца (36,2–52,3) при ипилимумабе. Первичная конечная точка по оценке исследователя. Поправка 2021 г. в Lancet Oncology к этой статье (Lancet Oncol 2021;22(10):e428) касается только аффилиаций одного из авторов. |
| OSITT (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2020 | 77,9% через 4 года (73,7–81,5%) | 76,6% через 4 года (72,2–80,3%) | ОР 0,87 (95% ДИ 0,66–1,14)p = 0,31Первый отчет по общей выживаемости; ключевая вторичная конечная точка. Наблюдалось 211 из 302 ожидавшихся смертей (100 при ниволумабе, 111 при ипилимумабе), примерно 73% от первоначально запланированной мощности 88%, необходимой для значимости. Авторы описывают общую выживаемость в двух группах как сходную. |
| RFSITT (все рандомизированные пациенты; раздел «Intention-to-treat efficacy») | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | медиана 61 месяц; 50% через 5 лет | медиана 24,1 месяца; 39% через 5 лет | ОР 0,72 (95% ДИ 0,60–0,86)Минимальное наблюдение 62,0 месяца; медиана наблюдения 61,5 месяца (ниволумаб) и 61,2 месяца (ипилимумаб); закрытие базы данных 16 марта 2021 г. (полный текст). Медиана ВБР 61,0 месяца (95% ДИ от 42,5 до не достигнуто) против 24,1 месяца (16,6–35,1), как указано в полном тексте; для 5-летних показателей в тексте нет интервала. Стратифицированное ОР. |
| DMFSПопуляция для DMFS отдельно не указана; приведено в разделе «Intention-to-treat efficacy» (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | 58% через 5 лет | 51% через 5 лет | ОР 0,79 (95% ДИ 0,63–0,99)Медиана выживаемости без отдаленных метастазов не достигнута ни в одной из групп. 5-летняя DMFS 58% против 51%, интервал для показателей не приведен. Это не та же популяция, что в результате по 9-летней DMFS, где только пациенты с III стадией. |
| OSITT (все рандомизированные пациенты; раздел «Intention-to-treat efficacy») | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | 76% через 5 лет | 72% через 5 лет | ОР 0,86 (95% ДИ 0,66–1,12)Всего 228 смертей (из 302 ожидавшихся при первичном анализе ОВ через 4 года; зрелость данных 75%). Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп. В тексте указано, что ОВ значимо не различалась между видами лечения. Для 5-летних показателей интервал не приведен. |
| RFSВсе рандомизированные пациенты (в аннотации популяция анализа не названа) | окончательный анализAscierto 2026 | медиана 61,1 месяца; 44% через 9 лет | медиана 24,2 месяца; 37% через 9 лет | ОР 0,76 (95% ДИ 0,63–0,90)Минимальное наблюдение 107 месяцев («nearly 9 years»). 9-летняя ВБР 44% против 37%, как опубликовано (интервал в аннотации не приведен). В аннотации эти данные названы «9-year final data». |
| DMFSПациенты с меланомой III стадии | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2026 | 54% через 9 лет | медиана 83,8 месяца; 48% через 9 лет | ОР 0,81 (95% ДИ 0,65–1,00)Медиана выживаемости без отдаленных метастазов при ниволумабе указана как «more than 9 years» (значение не приведено). Вторичная конечная точка; только пациенты с III стадией. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (в аннотации популяция анализа не названа) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2026 | 69% через 9 лет | 65% через 9 лет | ОР 0,88Отношение рисков для смерти 0,88 с 95,03% доверительным интервалом от 0,69 до 1,11. Медиана общей выживаемости превысила 9 лет в обеих группах (значение не приведено). Смерть от меланомы через 9 лет 26% против 30% (ОР 0,87; 95% ДИ от 0,67 до 1,13). Последующая системная терапия 37,3% (ниволумаб) против 44,6% (ипилимумаб). Вторичная конечная точка. |
| Конечная точка | Анализ | Ниволумаб | Ипилимумаб 10 мг/кг | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| RFS | первичный анализWeber 2017 | 70,5% через 12 мес. (66,1–74,5%) | 60,8% через 12 мес. (56,0–65,2%) | ОР 0,65p < 0,001Минимальное наблюдение 18 месяцев. Отношение рисков для рецидива заболевания или смерти 0,65 с 97,56% доверительным интервалом от 0,51 до 0,83 (это не 95% интервал). Связанные с лечением нежелательные явления 3-й или 4-й степени: 14,4% при ниволумабе против 45,9% при ипилимумабе; прекращение лечения из-за любого нежелательного явления 9,7% против 42,6%; две связанные с лечением смерти (0,4%) в группе ипилимумаба. |
| RFSITT (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2020 | 51,7% через 4 года (46,8–56,3%) | 41,2% через 4 года (36,4–45,9%) | ОР 0,71 (95% ДИ 0,60–0,86)p = 0,0003Обновление через 4 года (закрытие базы данных 30 января 2020 г.). Медиана наблюдения 51,1 месяца (межквартильный размах 41,6–52,7) при ниволумабе и 50,9 месяца (36,2–52,3) при ипилимумабе. Первичная конечная точка по оценке исследователя. Поправка 2021 г. в Lancet Oncology к этой статье (Lancet Oncol 2021;22(10):e428) касается только аффилиаций одного из авторов. |
| OSITT (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2020 | 77,9% через 4 года (73,7–81,5%) | 76,6% через 4 года (72,2–80,3%) | ОР 0,87 (95% ДИ 0,66–1,14)p = 0,31Первый отчет по общей выживаемости; ключевая вторичная конечная точка. Наблюдалось 211 из 302 ожидавшихся смертей (100 при ниволумабе, 111 при ипилимумабе), примерно 73% от первоначально запланированной мощности 88%, необходимой для значимости. Авторы описывают общую выживаемость в двух группах как сходную. |
| RFSITT (все рандомизированные пациенты; раздел «Intention-to-treat efficacy») | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | медиана 61 месяц; 50% через 5 лет | медиана 24,1 месяца; 39% через 5 лет | ОР 0,72 (95% ДИ 0,60–0,86)Минимальное наблюдение 62,0 месяца; медиана наблюдения 61,5 месяца (ниволумаб) и 61,2 месяца (ипилимумаб); закрытие базы данных 16 марта 2021 г. (полный текст). Медиана ВБР 61,0 месяца (95% ДИ от 42,5 до не достигнуто) против 24,1 месяца (16,6–35,1), как указано в полном тексте; для 5-летних показателей в тексте нет интервала. Стратифицированное ОР. |
| DMFSПопуляция для DMFS отдельно не указана; приведено в разделе «Intention-to-treat efficacy» (все рандомизированные пациенты) | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | 58% через 5 лет | 51% через 5 лет | ОР 0,79 (95% ДИ 0,63–0,99)Медиана выживаемости без отдаленных метастазов не достигнута ни в одной из групп. 5-летняя DMFS 58% против 51%, интервал для показателей не приведен. Это не та же популяция, что в результате по 9-летней DMFS, где только пациенты с III стадией. |
| OSITT (все рандомизированные пациенты; раздел «Intention-to-treat efficacy») | обновление с отдалёнными результатамиLarkin 2023 | 76% через 5 лет | 72% через 5 лет | ОР 0,86 (95% ДИ 0,66–1,12)Всего 228 смертей (из 302 ожидавшихся при первичном анализе ОВ через 4 года; зрелость данных 75%). Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп. В тексте указано, что ОВ значимо не различалась между видами лечения. Для 5-летних показателей интервал не приведен. |
| RFSВсе рандомизированные пациенты (в аннотации популяция анализа не названа) | окончательный анализAscierto 2026 | медиана 61,1 месяца; 44% через 9 лет | медиана 24,2 месяца; 37% через 9 лет | ОР 0,76 (95% ДИ 0,63–0,90)Минимальное наблюдение 107 месяцев («nearly 9 years»). 9-летняя ВБР 44% против 37%, как опубликовано (интервал в аннотации не приведен). В аннотации эти данные названы «9-year final data». |
| DMFSПациенты с меланомой III стадии | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2026 | 54% через 9 лет | медиана 83,8 месяца; 48% через 9 лет | ОР 0,81 (95% ДИ 0,65–1,00)Медиана выживаемости без отдаленных метастазов при ниволумабе указана как «more than 9 years» (значение не приведено). Вторичная конечная точка; только пациенты с III стадией. |
| OSВсе рандомизированные пациенты (в аннотации популяция анализа не названа) | обновление с отдалёнными результатамиAscierto 2026 | 69% через 9 лет | 65% через 9 лет | ОР 0,88Отношение рисков для смерти 0,88 с 95,03% доверительным интервалом от 0,69 до 1,11. Медиана общей выживаемости превысила 9 лет в обеих группах (значение не приведено). Смерть от меланомы через 9 лет 26% против 30% (ОР 0,87; 95% ДИ от 0,67 до 1,13). Последующая системная терапия 37,3% (ниволумаб) против 44,6% (ипилимумаб). Вторичная конечная точка. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| RFS | 0,71 | 0,6–0,86 |
| OS | 0,87 | 0,66–1,14 |
| RFS | 0,72 | 0,6–0,86 |
| DMFS | 0,79 | 0,63–0,99 |
| OS | 0,86 | 0,66–1,12 |
| RFS | 0,76 | 0,63–0,9 |
| DMFS | 0,81 | 0,65–1 |
- Ниволумаб (эксперимент)
- Ипилимумаб 10 мг/кг (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб | Ипилимумаб 10 мг/кг |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 38 | 64,9% | 33,5% |
| 76 | 42,2% | 11,2% |
| 114 | 27,4% | 3,8% |
| 153 | 17,6% | 1,2% |
- Ниволумаб (эксперимент)
- Ипилимумаб 10 мг/кг (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Ниволумаб | Ипилимумаб 10 мг/кг |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 38 | 65,0% | 33,7% |
| 76 | 42,2% | 11,3% |
| 115 | 27,1% | 3,7% |
| 153 | 17,6% | 1,2% |
Встречается в
Источники
Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1824-1835.
Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandalá M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1465-1477.
Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, Gogas H, Arance Fernandez AM, Dalle S, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III/IV Melanoma: 5-Year Efficacy and Biomarker Results from CheckMate 238. Clin Cancer Res. 2023;29(17):3352-3361.
Ascierto PA, Del Vecchio M, Merelli B, Gogas H, Arance AM, Dalle S, et al. Nivolumab for Resected Stage III or IV Melanoma at 9 Years. N Engl J Med. 2026;394(4):333-342.