Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

BREAKWATER

AN OPEN-LABEL, MULTICENTER, RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF FIRST-LINE ENCORAFENIB PLUS CETUXIMAB WITH OR WITHOUT CHEMOTHERAPY VERSUS STANDARD OF CARE THERAPY WITH A SAFETY LEAD-IN OF ENCORAFENIB AND CETUXIMAB PLUS CHEMOTHERAPY IN PARTICIPANTS WITH METASTATIC BRAF V600E-MUTANT COLORECTAL CANCER

Фаза IIINCT04607421

Популяция
Ранее не леченный метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E (исключены опухоли MSI-H/dMMR, если пациенты не были непригодны для ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, и опухоли с мутацией RAS)
Дизайн
Открытое международное рандомизированное исследование III фазы при ранее не леченном метастатическом колоректальном раке с мутацией BRAF V600E, которому предшествовал вводный этап оценки безопасности. Пациентов рандомизировали 1:1:1 на энкорафениб плюс цетуксимаб, энкорафениб плюс цетуксимаб плюс mFOLFOX6 или стандартное лечение по выбору исследователя; после поправки к протоколу набор в группу энкорафениба плюс цетуксимаба прекратили, и распределение стало 1:1 между двумя другими группами. Две первичные конечные точки: объективный ответ (первые 110 пациентов в каждой из двух групп, приведен в статье в Nature Medicine) и выживаемость без прогрессирования, обе по слепой независимой централизованной оценке, при сравнении энкорафениба плюс цетуксимаба плюс mFOLFOX6 со стандартным лечением; общая выживаемость была ключевой вторичной конечной точкой.
Первичная конечная точка
ORR, PFS
Группы
  • Стандартное лечение (контроль, n = 243): mFOLFOX6, FOLFOXIRI или CAPOX по выбору исследователя, каждая схема с бевацизумабом или без него
  • Энкорафениб + цетуксимаб (эксперимент, n = 158): Энкорафениб плюс цетуксимаб
  • Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 (эксперимент, n = 236): Энкорафениб плюс цетуксимаб плюс mFOLFOX6
Авторы
Kopetz S
Δ ORR+20,9 п.п.Δ медианы (DOR)+2,8 мес.OSОР 0,470 (95% ДИ 0,318–0,691)PFSОР 0,53 (95% ДИ 0,41–0,68)Δ медианы (PFS)+5,7 мес.OSОР 0,49 (95% ДИ 0,38–0,63)
Показать цифры
Результаты, опубликованные для BREAKWATER
Конечная точкаАнализЭнкорафениб + цетуксимаб / Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6Стандартное лечениеЭффект
ORRНабор для анализа частоты объективного ответа (первые 110 пациентов, рандомизированных в каждую из двух групп; всего 220)Частота подтвержденного объективного ответа по слепой независимой централизованной оценке, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (первая из двух первичных конечных точек)первичный анализKopetz 202560,9%40%p = 0,0008 (one-sided)Отношение шансов 2,443 (95% ДИ 1,403–4,253; 99,8% ДИ 1,019–5,855); 95% ДИ 51,6–69,5 и 31,3–49,3. Размер набора для анализа и дата отсечения данных взяты из полного текста Nature Medicine в открытом доступе, а не из аннотации.
DORНабор для анализа частоты объективного ответа (первые 110 пациентов, рандомизированных в каждую из двух групп)Медиана длительности ответа, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (вторичная конечная точка)первичный анализKopetz 2025медиана 13,9 месяцамедиана 11,1 месяцаПриведено при первом анализе (Nature Medicine); доверительных интервалов в аннотации нет.
OSПациенты, рандомизированные на энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 или стандартное лечение (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, первый промежуточный анализ (ключевая вторичная конечная точка)промежуточный анализKopetz 2025——ОР 0,470 (95% ДИ 0,318–0,691)Приведено вместе с анализом ответа. Повторный доверительный интервал составил 0,166–1,322, поэтому различие выживаемости на этом промежуточном анализе ещё не было статистически убедительным; медианы в аннотации не приведены.
PFSВсе рандомизированные пациенты в двух сравниваемых группах (указано в полном тексте, не в аннотации)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (вторая из двух первичных конечных точек)первичный анализElez 2025медиана 12,8 месяцамедиана 7,1 месяцаОР 0,53 (95% ДИ 0,41–0,68)p < 0,001В полном тексте приведены 95% ДИ 0,407–0,677 и медианы с ДИ (11,2–15,9 и 6,8–8,5 месяца). Популяция и дата отсечения данных взяты из принятой рукописи автора статьи в NEJM (PMC12197837, открытый доступ через Europe PMC).
OSВсе рандомизированные пациенты в двух сравниваемых группах (указано в полном тексте, не в аннотации)Общая выживаемость, обновленный промежуточный анализ (ключевая вторичная конечная точка)промежуточный анализElez 2025медиана 30,3 месяцамедиана 15,1 месяцаОР 0,49 (95% ДИ 0,38–0,63)p < 0,001В полном тексте указано, что произошло 242 смерти (81,5% из 297 ожидаемых для итогового анализа), и приведен 95% ДИ 0,375–0,632 для отношения рисков (принятая рукопись автора статьи в NEJM (PMC12197837, открытый доступ через Europe PMC)).
Результаты, опубликованные для BREAKWATER
Конечная точкаАнализЭнкорафениб + цетуксимаб / Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6Стандартное лечениеЭффект
ORRНабор для анализа частоты объективного ответа (первые 110 пациентов, рандомизированных в каждую из двух групп; всего 220)Частота подтвержденного объективного ответа по слепой независимой централизованной оценке, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (первая из двух первичных конечных точек)первичный анализKopetz 202560,9%40%p = 0,0008 (one-sided)Отношение шансов 2,443 (95% ДИ 1,403–4,253; 99,8% ДИ 1,019–5,855); 95% ДИ 51,6–69,5 и 31,3–49,3. Размер набора для анализа и дата отсечения данных взяты из полного текста Nature Medicine в открытом доступе, а не из аннотации.
DORНабор для анализа частоты объективного ответа (первые 110 пациентов, рандомизированных в каждую из двух групп)Медиана длительности ответа, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (вторичная конечная точка)первичный анализKopetz 2025медиана 13,9 месяцамедиана 11,1 месяцаПриведено при первом анализе (Nature Medicine); доверительных интервалов в аннотации нет.
OSПациенты, рандомизированные на энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 или стандартное лечение (популяция анализа в аннотации не указана)Общая выживаемость, первый промежуточный анализ (ключевая вторичная конечная точка)промежуточный анализKopetz 2025——ОР 0,470 (95% ДИ 0,318–0,691)Приведено вместе с анализом ответа. Повторный доверительный интервал составил 0,166–1,322, поэтому различие выживаемости на этом промежуточном анализе ещё не было статистически убедительным; медианы в аннотации не приведены.
PFSВсе рандомизированные пациенты в двух сравниваемых группах (указано в полном тексте, не в аннотации)Выживаемость без прогрессирования по слепой независимой централизованной оценке, энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 в сравнении со стандартным лечением (вторая из двух первичных конечных точек)первичный анализElez 2025медиана 12,8 месяцамедиана 7,1 месяцаОР 0,53 (95% ДИ 0,41–0,68)p < 0,001В полном тексте приведены 95% ДИ 0,407–0,677 и медианы с ДИ (11,2–15,9 и 6,8–8,5 месяца). Популяция и дата отсечения данных взяты из принятой рукописи автора статьи в NEJM (PMC12197837, открытый доступ через Europe PMC).
OSВсе рандомизированные пациенты в двух сравниваемых группах (указано в полном тексте, не в аннотации)Общая выживаемость, обновленный промежуточный анализ (ключевая вторичная конечная точка)промежуточный анализElez 2025медиана 30,3 месяцамедиана 15,1 месяцаОР 0,49 (95% ДИ 0,38–0,63)p < 0,001В полном тексте указано, что произошло 242 смерти (81,5% из 297 ожидаемых для итогового анализа), и приведен 95% ДИ 0,375–0,632 для отношения рисков (принятая рукопись автора статьи в NEJM (PMC12197837, открытый доступ через Europe PMC)).
Отношение рисков (95% ДИ) по конечным точкам. Значения ниже 1 говорят в пользу экспериментальной группы.
OSPFSOS0,512◀ экспериментконтроль ▶
Таблица данных
Конечная точкаОР95% ДИ
OS0,470,318–0,691
PFS0,530,41–0,68
OS0,490,38–0,63
Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. DOR, первичный анализ.
0%25%50%75%100%051015202530Месяцы (по модели)
  • Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 (эксперимент)
  • Стандартное лечение (контроль)

Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.

Таблица данных (модельные значения)
МесяцыЭнкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6Стандартное лечение
0100,0%100,0%
963,8%57,0%
1742,8%34,6%
2627,3%19,7%
3517,5%11,2%
Иллюстрация — смоделировано по опубликованным значениям, не данные исследования. PFS, первичный анализ.
0%25%50%75%100%051015202530Месяцы (по модели)
  • Энкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6 (эксперимент)
  • Стандартное лечение (контроль)

Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.

Таблица данных (модельные значения)
МесяцыЭнкорафениб + цетуксимаб + mFOLFOX6Стандартное лечение
0100,0%100,0%
864,8%45,8%
1642,0%21,0%
2427,3%9,6%
3217,7%4,4%
Первичная публикация: Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31(3):901-908. PubMedDOI

Встречается в

Источники

  1. Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31(3):901-908.

    PubMedDOI

  2. Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437.

    PubMedDOI