BILCAP
Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study
Фаза IIIN = 447NCT00363584
- Популяция
- Взрослые после резекции холангиокарциномы или мышечно-инвазивного рака желчного пузыря (макроскопически полная резекция с радикальной целью, статус по шкале ECOG менее 2); включены 447.
- Дизайн
- Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование III фазы в 44 специализированных гепатопанкреатобилиарных центрах Великобритании; лечение не маскировалось. Пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтвержденной холангиокарциномой или мышечно-инвазивным раком желчного пузыря, макроскопически полной резекцией с радикальной целью и статусом по шкале ECOG менее 2 рандомизировали 1:1 в течение 16 недель после операции в группу перорального капецитабина 1 250 мг/м2 два раза в сутки в дни 1–14 21-дневного цикла, восемь циклов, либо в группу наблюдения. Компьютерная минимизация по хирургическому центру, локализации заболевания, статусу резекции и функциональному статусу. Первичный результат — общая выживаемость; анализы заранее определены как по назначенному лечению и по протоколу. Включены 447 пациентов с 15 марта 2006 г. по 4 декабря 2014 г. В аннотации указан номер EudraCT 2005-003318-13; запись ClinicalTrials.gov NCT00363584 (с тем же номером EudraCT и идентификатором CRUK-BILCAP) содержит плановое число участников 360.
- Первичная конечная точка
- OS
- Группы
- Наблюдение (контроль, n = 224): Наблюдение после операции
- Капецитабин (эксперимент, n = 223): Капецитабин внутрь 1 250 мг/м2 два раза в сутки в дни 1–14 21-дневного цикла, восемь циклов
- Авторы
- Primrose JN, BILCAP study group
OSОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,04)Δ медианы (OS)+14,7 мес.OSОР 0,71 (95% ДИ 0,55–0,92)OSОР 0,75 (95% ДИ 0,58–0,97)Δ медианы (OS)+17 мес.Δ медианы (RFS)+6,9 мес.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Капецитабин | Наблюдение | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OS | первичный анализмедиана наблюдения: 60 месяцевPrimrose 2019 | медиана 51,1 месяца (34,6–59,1) | медиана 36,4 месяца (29,7–44,5) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,04)p = 0,097Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации (переменные поправки там не перечислены). Интерпретация в аннотации такова: исследование не достигло первичной конечной точки — улучшения общей выживаемости в популяции «по назначенному лечению». Медиана наблюдения для всех пациентов 60 месяцев (МКР 37–60). Нежелательные явления оценивали только в группе капецитабина: из 213 пациентов, получивших хотя бы один цикл, у 94 (44%) была хотя бы одна токсичность 3-й степени (ладонно-подошвенный синдром — 43 [20%], диарея — 16 [8%], утомляемость — 16 [8%]); у одного пациента отмечена ишемия или инфаркт миокарда 4-й степени. Серьезные нежелательные явления: 47 (21%) из 223 в группе капецитабина и 22 (10%) из 224 в группе наблюдения. Ни одну смерть не сочли связанной с лечением. |
| OSАнализ чувствительности, определенный протоколом (популяция в аннотации отдельно не указана) | первичный анализPrimrose 2019 | — | — | ОР 0,71 (95% ДИ 0,55–0,92)p = 0,010Анализ чувствительности, определенный протоколом, с поправкой на факторы минимизации, а также на статус лимфатических узлов, степень злокачественности и пол. Медиана для этого анализа в аннотации не приведена. |
| OSПо протоколу: 210 пациентов в группе капецитабина и 220 в группе наблюдения | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 53 месяца | медиана 36 месяцев (30–44) | ОР 0,75 (95% ДИ 0,58–0,97)p = 0,028Заранее определенный анализ «по протоколу». Медиана в группе капецитабина составляет 53 месяца, 95% ДИ — от 40 месяцев до не достигнуто (верхняя граница не является числом, поэтому интервал не сохранен). Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации. |
| RFS | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 24,4 месяца (18,6–35,9) | медиана 17,5 месяца (12,0–23,8) | В аннотации не приведены отношение рисков и значение p для выживаемости без рецидива. |
| RFSПо протоколу: 210 пациентов в группе капецитабина и 220 в группе наблюдения | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 25,9 месяца (19,8–46,3) | медиана 17,4 месяца (12,0–23,7) | В аннотации не приведены отношение рисков и значение p для выживаемости без рецидива. |
| OS | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 106 месяцевBridgewater 2022 | медиана 49,6 месяца (35,1–59,1) | медиана 36,1 месяца (29,7–44,2) | ОР 0,84 (95% ДИ 0,67–1,06)Отдаленный отчет (Bridgewater 2022). Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации; медиана наблюдения для всех пациентов 106 месяцев (95% ДИ 98–108); дата отсечения данных 21 января 2021 г. Значение p в аннотации не приведено. |
| OSАнализ чувствительности, определенный протоколом (популяция в аннотации отдельно не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 106 месяцевBridgewater 2022 | — | — | ОР 0,74 (95% ДИ 0,59–0,94)Анализ чувствительности, определенный протоколом, с поправкой на факторы минимизации, статус лимфатических узлов, степень злокачественности и пол. Значение p в аннотации не приведено. |
| Конечная точка | Анализ | Капецитабин | Наблюдение | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| OS | первичный анализмедиана наблюдения: 60 месяцевPrimrose 2019 | медиана 51,1 месяца (34,6–59,1) | медиана 36,4 месяца (29,7–44,5) | ОР 0,81 (95% ДИ 0,63–1,04)p = 0,097Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации (переменные поправки там не перечислены). Интерпретация в аннотации такова: исследование не достигло первичной конечной точки — улучшения общей выживаемости в популяции «по назначенному лечению». Медиана наблюдения для всех пациентов 60 месяцев (МКР 37–60). Нежелательные явления оценивали только в группе капецитабина: из 213 пациентов, получивших хотя бы один цикл, у 94 (44%) была хотя бы одна токсичность 3-й степени (ладонно-подошвенный синдром — 43 [20%], диарея — 16 [8%], утомляемость — 16 [8%]); у одного пациента отмечена ишемия или инфаркт миокарда 4-й степени. Серьезные нежелательные явления: 47 (21%) из 223 в группе капецитабина и 22 (10%) из 224 в группе наблюдения. Ни одну смерть не сочли связанной с лечением. |
| OSАнализ чувствительности, определенный протоколом (популяция в аннотации отдельно не указана) | первичный анализPrimrose 2019 | — | — | ОР 0,71 (95% ДИ 0,55–0,92)p = 0,010Анализ чувствительности, определенный протоколом, с поправкой на факторы минимизации, а также на статус лимфатических узлов, степень злокачественности и пол. Медиана для этого анализа в аннотации не приведена. |
| OSПо протоколу: 210 пациентов в группе капецитабина и 220 в группе наблюдения | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 53 месяца | медиана 36 месяцев (30–44) | ОР 0,75 (95% ДИ 0,58–0,97)p = 0,028Заранее определенный анализ «по протоколу». Медиана в группе капецитабина составляет 53 месяца, 95% ДИ — от 40 месяцев до не достигнуто (верхняя граница не является числом, поэтому интервал не сохранен). Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации. |
| RFS | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 24,4 месяца (18,6–35,9) | медиана 17,5 месяца (12,0–23,8) | В аннотации не приведены отношение рисков и значение p для выживаемости без рецидива. |
| RFSПо протоколу: 210 пациентов в группе капецитабина и 220 в группе наблюдения | первичный анализPrimrose 2019 | медиана 25,9 месяца (19,8–46,3) | медиана 17,4 месяца (12,0–23,7) | В аннотации не приведены отношение рисков и значение p для выживаемости без рецидива. |
| OS | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 106 месяцевBridgewater 2022 | медиана 49,6 месяца (35,1–59,1) | медиана 36,1 месяца (29,7–44,2) | ОР 0,84 (95% ДИ 0,67–1,06)Отдаленный отчет (Bridgewater 2022). Скорректированное отношение рисков, как обозначено в аннотации; медиана наблюдения для всех пациентов 106 месяцев (95% ДИ 98–108); дата отсечения данных 21 января 2021 г. Значение p в аннотации не приведено. |
| OSАнализ чувствительности, определенный протоколом (популяция в аннотации отдельно не указана) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 106 месяцевBridgewater 2022 | — | — | ОР 0,74 (95% ДИ 0,59–0,94)Анализ чувствительности, определенный протоколом, с поправкой на факторы минимизации, статус лимфатических узлов, степень злокачественности и пол. Значение p в аннотации не приведено. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| OS | 0,81 | 0,63–1,04 |
| OS | 0,71 | 0,55–0,92 |
| OS | 0,75 | 0,58–0,97 |
| OS | 0,84 | 0,67–1,06 |
| OS | 0,74 | 0,59–0,94 |
- Капецитабин (эксперимент)
- Наблюдение (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Капецитабин | Наблюдение |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 32 | 64,8% | 54,4% |
| 64 | 42,0% | 29,6% |
| 96 | 27,2% | 16,1% |
| 128 | 17,6% | 8,7% |
- Капецитабин (эксперимент)
- Наблюдение (контроль)
Кривые, построенные только по медиане, исходят из постоянного риска (экспоненциальная модель) и плохо описывают плато, которые наблюдаются, например, при некоторых видах иммунотерапии.
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Капецитабин | Наблюдение |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 33 | 64,9% | 53,0% |
| 66 | 42,2% | 28,1% |
| 99 | 27,4% | 14,9% |
| 133 | 17,6% | 7,7% |
Встречается в
Источники
Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, Malik HZ, Prasad R, Mirza D, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(5):663-673.
Bridgewater J, Fletcher P, Palmer DH, Malik HZ, Prasad R, Mirza D, et al. Long-Term Outcomes and Exploratory Analyses of the Randomized Phase III BILCAP Study. J Clin Oncol. 2022;40(18):2048-2057.