ACT II
Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 × 2 factorial trial
Фаза IIIN = 940NCT00025090ISRCTN26715889
- Популяция
- Пациенты с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком ануса без метастатического заболевания из 59 центров Великобритании
- Дизайн
- Рандомизированное открытое факториальное исследование 2 × 2 в 59 центрах Великобритании, зарегистрировано на controlled-trials.com как ISRCTN26715889. 940 пациентов включены и рандомизированы методом минимизации в четыре группы: митомицин без поддерживающей терапии (246), митомицин с поддерживающей терапией (226), цисплатин без поддерживающей терапии (246), цисплатин с поддерживающей терапией (222). Все получали фторурацил (1000 мг/м2 в сутки в дни 1–4 и 29–32) и лучевую терапию (50,4 Гр в 28 ежедневных фракциях) с митомицином (12 мг/м2 в день 1) или цисплатином (60 мг/м2 в дни 1 и 29); поддерживающая терапия — два курса фторурацила и цисплатина на 11-й и 14-й неделях. В группы без поддерживающей терапии (по 246) входят 46 пациентов (по 23 на каждый сопутствующий препарат) с опухолями T1 N0 либо сочтенные лечащим врачом не подходящими для поддерживающей терапии, которые не были рандомизированы в сравнение поддерживающей терапии и исключены из анализа выживаемости без прогрессирования (проанализированы 894: 223, 222, 223 и 226 по группам). Первичные анализы проводились по принципу «по назначенному лечению» (полный текст: все анализы по назначенному лечению, если не указано иное). Медиана наблюдения 5,1 года (межквартильный размах 3,9–6,9).
- Первичная конечная точка
- Complete response of the primary tumour, Acute toxic effects, PFS
- Группы
- Химиолучевая терапия с митомицином (все пациенты) (контроль, n = 472): Митомицин 12 мг/м2 в день 1 с фторурацилом 1000 мг/м2 в сутки в дни 1–4 и 29–32 и лучевой терапией 50,4 Гр в 28 ежедневных фракциях; пациентов этого уровня фактора рандомизировали на поддерживающую терапию или ее отсутствие
- Химиолучевая терапия с цисплатином (все пациенты) (эксперимент, n = 468): Цисплатин 60 мг/м2 в дни 1 и 29 с фторурацилом 1000 мг/м2 в сутки в дни 1–4 и 29–32 и лучевой терапией 50,4 Гр в 28 ежедневных фракциях; пациентов этого уровня фактора рандомизировали на поддерживающую терапию или ее отсутствие
- Без поддерживающей химиотерапии (все пациенты) (контроль, n = 446): Только химиолучевая терапия с митомицином или цисплатином; 446 пациентов рандомизированы на отсутствие поддерживающей терапии (цифра 492 для четырех групп включает 46 пациентов, не рандомизированных в сравнение поддерживающей терапии)
- Поддерживающая химиотерапия (все пациенты) (эксперимент, n = 448): Два курса фторурацила и цисплатина на 11-й и 14-й неделях после химиолучевой терапии с митомицином или цисплатином
- Авторы
- James RD, старший автор Sebag-Montefiore D
Δ Complete response of the primary tumour−0,9 п.п.Δ Acute toxic effects+1 п.п.PFSОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,21)Δ PFS через 36 мес.+1 п.п.Colostomy-free survivalОР 1,04 (95% ДИ 0,82–1,31)OSОР 1,05 (95% ДИ 0,80–1,38)
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Химиолучевая терапия с цисплатином (все пациенты) / Поддерживающая химиотерапия (все пациенты) | Химиолучевая терапия с митомицином (все пациенты) / Без поддерживающей химиотерапии (все пациенты) | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Complete response of the primary tumour432 пациента в группе митомицина и 431 в группе цисплатина с оцененным ответом (из 940 включенных); в аннотации указано, что первичные анализы проводились по принципу «по назначенному лечению»Полный ответ (полное исчезновение клинически или рентгенологически явного заболевания) через 26 недель от начала химиолучевой терапии; ответ опухоли оценивали пальцевым исследованием с использованием RECIST на 11-й, 18-й и 26-й неделях, с визуализацией на 26-й неделе (полный текст, раздел «Методы»). | первичный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | 89,6% | 90,5% | p = 0,64Полный ответ через 26 недель получен у 391 из 432 пациентов в группе митомицина против 386 из 431 в группе цисплатина (разница –0,9%, 95% ДИ от –4,9 до 3,1). Каждое значение объединяет пациентов, рандомизированных на поддерживающую терапию и без нее. 77 из 940 пациентов (8%) не были оценены по ответу через 26 недель и исключены из знаменателей (полный текст, раздел «Результаты»). |
| Acute toxic effects472 пациента в группе митомицина и 468 в группе цисплатинаТоксические эффекты 3-й или 4-й степени во время химиолучевой терапии (максимальная степень у пациента, NCI CTCAE версии 3,0); первичной конечной точкой были острые токсические эффекты 3-й или 4-й степени в течение 4 недель после химиолучевой терапии (полный текст, раздел «Методы» и таблица 4). | первичный анализJames 2013 | 72% | 71% | 334 из 472 против 337 из 468 пациентов; в аннотации общие токсические эффекты описаны как сходные, значение p не приводится. Наиболее частые токсические эффекты 3–4-й степени, митомицин против цисплатина: кожные 48% против 47%, боль 26% против 29%, гематологические 26% против 16%, желудочно-кишечные 16% против 18%. В полном тексте для гематологического различия указано p < 0,001 (в сноске к таблице 4 напечатано p = 0,0001), а смертность, связанная с лечением, описана как менее 1% (8 из 940 пациентов). |
| PFS894 из 940 пациентов, объединенные по митомицину и цисплатину: 448 пациентам назначена поддерживающая терапия (226 митомицин, 222 цисплатин) и 446 случайным образом назначено ее отсутствие (по 223); 46 пациентов с опухолями T1 N0 или сочтенных не подходящими для поддерживающей терапии не были включены в сравнение поддерживающей терапии и исключены; по принципу «по назначенному лечению» | первичный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | 74% через 3 года (69–77%) | 73% через 3 года (68–77%) | ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,21)p = 0,703-летняя выживаемость без прогрессирования при поддерживающей терапии в сравнении с ее отсутствием, 292 события. Ни в аннотации, ни в полном тексте референсная группа отношения рисков словами не названа: в полном тексте оно приведено одним предложением как 74% (поддерживающая терапия) против 73% (без поддерживающей терапии) с ОР 0,95, так сравнение и прочитано здесь, а отдельное отношение рисков для общей выживаемости прямо обозначено как «поддерживающая терапия против ее отсутствия». В полном тексте взаимодействия между двумя факторами не обнаружено (p = 0,94). |
| Colostomy-free survival884 пациента, подлежащих оценке, из 940 включенных | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаGlynne-Jones 2014 | — | — | ОР 1,04 (95% ДИ 0,82–1,31)p = 0,74Отношение рисков для химиолучевой терапии с цисплатином в сравнении с митомицином в отчете о колостомах (884 пациента, подлежащих оценке). Обозначение «поисковый» — ближайшая категория схемы для этого отдельного отчета; в аннотации это слово не используется. 5-летняя выживаемость без колостомы составила 68% при митомицине с поддерживающей терапией, 70% при цисплатине с поддерживающей терапией, 68% при митомицине без поддерживающей терапии и 65% при цисплатине без поддерживающей терапии. Авторы заключают, что ни химиолучевая терапия с цисплатином, ни поддерживающая химиотерапия не повлияли на выживаемость без колостомы. 52% колостом, наложенных до лечения (61 из 118), так и не были закрыты. |
| OS940 пациентов, цисплатин в сравнении с митомицином при химиолучевой терапии (объединены по поддерживающей терапии); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 1,05 (95% ДИ 0,80–1,38)p = 0,70Отношение рисков для цисплатина в сравнении с митомицином, как указано в полном тексте. Общая выживаемость была вторичной конечной точкой в первичном отчете (211 смертей, 155 от рака анального канала); в схеме нет обозначения «вторичная», поэтому ближайшая категория — «поисковый». Авторы указывают, что общая выживаемость между группами существенно не различалась. |
| OSПациенты, включенные в сравнение поддерживающей терапии (894 из 940), поддерживающая терапия в сравнении с ее отсутствием (объединены по митомицину и цисплатину); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 1,07 (95% ДИ 0,81–1,41)p = 0,65Отношение рисков для поддерживающей терапии в сравнении с ее отсутствием, как указано в полном тексте. Вторичная конечная точка в первичном отчете; «поисковый» — ближайшая категория схемы. Популяция выведена из набора для анализа выживаемости без прогрессирования; в полном тексте набор для анализа общей выживаемости повторно не указан. |
| PFS940 пациентов, митомицин в сравнении с цисплатином при химиолучевой терапии (объединены по поддерживающей терапии); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,19)p = 0,63Выживаемость без прогрессирования в зависимости от сопутствующего препарата. В полном тексте указано, что она значимо не различалась между пациентами, получавшими митомицин и цисплатин, и приведено ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,19; p = 0,63) без названия референсной группы. 3-летняя ВБП: 73% (67–78) митомицин против 72% (66–78) цисплатин без поддерживающей терапии; 73% (66–78) против 74% (68–80) с поддерживающей терапией. Это не отношение рисков для поддерживающей терапии (также 0,95); это отдельные сравнения. Вторичный анализ в первичном отчете; «поисковый» — ближайшая категория схемы. |
| Конечная точка | Анализ | Химиолучевая терапия с цисплатином (все пациенты) / Поддерживающая химиотерапия (все пациенты) | Химиолучевая терапия с митомицином (все пациенты) / Без поддерживающей химиотерапии (все пациенты) | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Complete response of the primary tumour432 пациента в группе митомицина и 431 в группе цисплатина с оцененным ответом (из 940 включенных); в аннотации указано, что первичные анализы проводились по принципу «по назначенному лечению»Полный ответ (полное исчезновение клинически или рентгенологически явного заболевания) через 26 недель от начала химиолучевой терапии; ответ опухоли оценивали пальцевым исследованием с использованием RECIST на 11-й, 18-й и 26-й неделях, с визуализацией на 26-й неделе (полный текст, раздел «Методы»). | первичный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | 89,6% | 90,5% | p = 0,64Полный ответ через 26 недель получен у 391 из 432 пациентов в группе митомицина против 386 из 431 в группе цисплатина (разница –0,9%, 95% ДИ от –4,9 до 3,1). Каждое значение объединяет пациентов, рандомизированных на поддерживающую терапию и без нее. 77 из 940 пациентов (8%) не были оценены по ответу через 26 недель и исключены из знаменателей (полный текст, раздел «Результаты»). |
| Acute toxic effects472 пациента в группе митомицина и 468 в группе цисплатинаТоксические эффекты 3-й или 4-й степени во время химиолучевой терапии (максимальная степень у пациента, NCI CTCAE версии 3,0); первичной конечной точкой были острые токсические эффекты 3-й или 4-й степени в течение 4 недель после химиолучевой терапии (полный текст, раздел «Методы» и таблица 4). | первичный анализJames 2013 | 72% | 71% | 334 из 472 против 337 из 468 пациентов; в аннотации общие токсические эффекты описаны как сходные, значение p не приводится. Наиболее частые токсические эффекты 3–4-й степени, митомицин против цисплатина: кожные 48% против 47%, боль 26% против 29%, гематологические 26% против 16%, желудочно-кишечные 16% против 18%. В полном тексте для гематологического различия указано p < 0,001 (в сноске к таблице 4 напечатано p = 0,0001), а смертность, связанная с лечением, описана как менее 1% (8 из 940 пациентов). |
| PFS894 из 940 пациентов, объединенные по митомицину и цисплатину: 448 пациентам назначена поддерживающая терапия (226 митомицин, 222 цисплатин) и 446 случайным образом назначено ее отсутствие (по 223); 46 пациентов с опухолями T1 N0 или сочтенных не подходящими для поддерживающей терапии не были включены в сравнение поддерживающей терапии и исключены; по принципу «по назначенному лечению» | первичный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | 74% через 3 года (69–77%) | 73% через 3 года (68–77%) | ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,21)p = 0,703-летняя выживаемость без прогрессирования при поддерживающей терапии в сравнении с ее отсутствием, 292 события. Ни в аннотации, ни в полном тексте референсная группа отношения рисков словами не названа: в полном тексте оно приведено одним предложением как 74% (поддерживающая терапия) против 73% (без поддерживающей терапии) с ОР 0,95, так сравнение и прочитано здесь, а отдельное отношение рисков для общей выживаемости прямо обозначено как «поддерживающая терапия против ее отсутствия». В полном тексте взаимодействия между двумя факторами не обнаружено (p = 0,94). |
| Colostomy-free survival884 пациента, подлежащих оценке, из 940 включенных | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаGlynne-Jones 2014 | — | — | ОР 1,04 (95% ДИ 0,82–1,31)p = 0,74Отношение рисков для химиолучевой терапии с цисплатином в сравнении с митомицином в отчете о колостомах (884 пациента, подлежащих оценке). Обозначение «поисковый» — ближайшая категория схемы для этого отдельного отчета; в аннотации это слово не используется. 5-летняя выживаемость без колостомы составила 68% при митомицине с поддерживающей терапией, 70% при цисплатине с поддерживающей терапией, 68% при митомицине без поддерживающей терапии и 65% при цисплатине без поддерживающей терапии. Авторы заключают, что ни химиолучевая терапия с цисплатином, ни поддерживающая химиотерапия не повлияли на выживаемость без колостомы. 52% колостом, наложенных до лечения (61 из 118), так и не были закрыты. |
| OS940 пациентов, цисплатин в сравнении с митомицином при химиолучевой терапии (объединены по поддерживающей терапии); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 1,05 (95% ДИ 0,80–1,38)p = 0,70Отношение рисков для цисплатина в сравнении с митомицином, как указано в полном тексте. Общая выживаемость была вторичной конечной точкой в первичном отчете (211 смертей, 155 от рака анального канала); в схеме нет обозначения «вторичная», поэтому ближайшая категория — «поисковый». Авторы указывают, что общая выживаемость между группами существенно не различалась. |
| OSПациенты, включенные в сравнение поддерживающей терапии (894 из 940), поддерживающая терапия в сравнении с ее отсутствием (объединены по митомицину и цисплатину); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 1,07 (95% ДИ 0,81–1,41)p = 0,65Отношение рисков для поддерживающей терапии в сравнении с ее отсутствием, как указано в полном тексте. Вторичная конечная точка в первичном отчете; «поисковый» — ближайшая категория схемы. Популяция выведена из набора для анализа выживаемости без прогрессирования; в полном тексте набор для анализа общей выживаемости повторно не указан. |
| PFS940 пациентов, митомицин в сравнении с цисплатином при химиолучевой терапии (объединены по поддерживающей терапии); по принципу «по назначенному лечению» | эксплораторный анализмедиана наблюдения: 5,1 годаJames 2013 | — | — | ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,19)p = 0,63Выживаемость без прогрессирования в зависимости от сопутствующего препарата. В полном тексте указано, что она значимо не различалась между пациентами, получавшими митомицин и цисплатин, и приведено ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,19; p = 0,63) без названия референсной группы. 3-летняя ВБП: 73% (67–78) митомицин против 72% (66–78) цисплатин без поддерживающей терапии; 73% (66–78) против 74% (68–80) с поддерживающей терапией. Это не отношение рисков для поддерживающей терапии (также 0,95); это отдельные сравнения. Вторичный анализ в первичном отчете; «поисковый» — ближайшая категория схемы. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| PFS | 0,95 | 0,75–1,21 |
| Colostomy-free survival | 1,04 | 0,82–1,31 |
| OS | 1,05 | 0,8–1,38 |
| OS | 1,07 | 0,81–1,41 |
| PFS | 0,95 | 0,75–1,19 |
Встречается в
Источники
James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, Cunningham D, Myint AS, Saunders MP, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 × 2 factorial trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):516-24.
Glynne-Jones R, Kadalayil L, Meadows HM, Cunningham D, Samuel L, Geh JI, et al. Tumour- and treatment-related colostomy rates following mitomycin C or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy in squamous cell carcinoma of the anus in the ACT II trial. Ann Oncol. 2014;25(8):1616-22.