ACT I
UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil and mitomycin in epidermoid anal cancer (ACT I)
Фаза IIIN = 585
- Популяция
- Пациенты с эпидермоидной (плоскоклеточной, базалоидной или клоакогенной) карциномой анального канала или края ануса, стадированной клинически по классификации TNM UICC 1985 г. Рак края ануса и рак T1, обычно исключаемые из других рандомизированных исследований, составили 23% и 13% популяции исследования.
- Дизайн
- Многоцентровое рандомизированное исследование UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Из 856 пациентов, рассматривавшихся для включения, рандомизированы 585 (1:1; с декабря 1987 г. по март 1994 г., 56 центров): 290 — на лучевую терапию 45 Гр в 20 или 25 фракциях в течение 4–5 недель, 295 — на ту же лучевую терапию плюс инфузионный фторурацил и митомицин. Клинический ответ оценивали через 6 недель после начального лечения; пациентам с хорошим ответом рекомендовали буст лучевой терапии, пациентам с плохим ответом — спасительную операцию. Основная конечная точка — местная неудача лечения, отсчитываемая с 6 недель после начального лечения; вторичные конечные точки — общая выживаемость и выживаемость с учетом причины смерти. В отчете о 13-летнем наблюдении (медиана 13,1 года) повторно проанализированы 577 подходящих пациентов.
- Первичная конечная точка
- Local failure
- Группы
- Только лучевая терапия (контроль, n = 290): 45 Гр в 20 или 25 фракциях в течение 4–5 недель; при оценке через 6 недель буст лучевой терапии рекомендован пациентам с хорошим ответом, спасительная операция — пациентам с плохим ответом
- Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином (эксперимент, n = 295): Та же лучевая терапия плюс фторурацил (1000 мг/м2 в течение 4 дней или 750 мг/м2 в течение 5 дней) в виде непрерывной инфузии в первую и последнюю недели и митомицин 12 мг/м2 в день 1 первого курса
- Авторы
- UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party, UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party (UK Co-ordinating Committee on Cancer Research)
Δ Local failure−23 п.п.RFSОР 0,70 (95% ДИ 0,58–0,84)Δ медианы (RFS)+3,3 г.Δ RFS через 60 мес.+12,9 п.п.Locoregional failureОР 0,46 (95% ДИ 0,35–0,60)Δ Locoregional failure через 60 мес.−24,8 п.п.
Показать цифры
| Конечная точка | Анализ | Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином | Только лучевая терапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Local failureПациенты, проанализированные по местной неудаче лечения: 279 в группе лучевой терапии и 283 в группе комбинированного лечения из 585 рандомизированных; в аннотации указано, что анализ проводился по принципу «по назначенному лечению»Местная неудача лечения, отсчитываемая с 6 недель после начального лечения. В отчете о наблюдении 2010 г. исходное определение описано как остаточное или рецидивирующее локорегионарное заболевание (биопсия или клиническая оценка), колостома по поводу осложнений лечения или колостома, наложенная до лечения и все еще функционирующая через 6 месяцев после лечения. | первичный анализмедиана наблюдения: 42 месяцаUKCCCR 1996 | 36% | 59% | p < 0,0001Местная неудача лечения у 164 из 279 пациентов в группе лучевой терапии и у 101 из 283 в группе комбинированного лечения; медиана наблюдения 42 месяца (межквартильный размах 28–62). В аннотации сообщается о снижении риска местной неудачи на 46%, относительный риск 0,54 (95% ДИ 0,42–0,69). Риск смерти от рака анального канала 0,71 (0,53–0,95), p = 0,02. Преимущества по общей выживаемости нет: 0,86 (0,67–1,11), p = 0,25. Ранняя заболеваемость была значимо выше при комбинированном лечении (p = 0,03); поздняя заболеваемость наблюдалась с сопоставимой частотой. В аннотации только значение 0,54 обозначено как «относительный риск», а показатель для значений 0,71 и 0,86 не назван; в отчете о долгосрочных результатах 2010 г. значения 1996 г. 0,54, 0,71 и 0,86 названы отношениями рисков. В поле отношения рисков они не вносятся, потому что собственное обозначение в аннотации 1996 г. — «относительный риск». |
| RFS577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение)Время до любого первого рецидива или смерти (отчет о 13-летнем наблюдении). | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 4,6 года; 46,6% через 5 лет; 29,7% через 12 лет | медиана 1,3 года; 33,7% через 5 лет; 17,7% через 12 лет | ОР 0,70 (95% ДИ 0,58–0,84)p < 0,001Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя выживаемость без рецидива из таблицы эффективности отчета; в отчете абсолютная разность рисков через 5 лет составляет +12,9%. Данные о рецидивах и смерти собирались до октября 2007 г. |
| Locoregional failure560 из 577 подходящих пациентов после исключения 17 (8 — только лучевая терапия, 9 — комбинированное лечение), не доживших до 6 недель после окончания начальной лучевой терапииВремя до первого локорегионарного рецидива (заболевание в анальном канале, крае ануса или области таза), анализируемое с 6 недель после окончания начального лечения (отчет о 13-летнем наблюдении). | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | 32,3% через 5 лет; 33,8% через 12 лет | 57,1% через 5 лет; 59,1% через 12 лет | ОР 0,46 (95% ДИ 0,35–0,60)p < 0,001Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя частота локорегионарного рецидива. В аннотации сообщается, что через 12 лет после лечения на каждые 100 пациентов, получивших химиолучевую терапию, ожидается на 25,3 меньше случаев локорегионарного рецидива (95% ДИ: на 17,5–32,0 меньше), чем на 100 пациентов, получивших только лучевую терапию. Лишь у 11 пациентов локорегионарный рецидив был первым событием после 5 лет. |
| OS577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 7,6 года (5,9–9,9); 58,1% через 5 лет; 41,5% через 10 лет | медиана 5,4 года (3,6–6,8); 53% через 5 лет; 35,8% через 10 лет | ОР 0,86 (95% ДИ 0,70–1,04)p = 0,12Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно; интервал включает 1. Ориентирные точки — 5- и 10-летняя общая выживаемость. Смерти от причин, не связанных с раком анального канала, в первые годы были чаще при химиолучевой терапии: в аннотации сообщается об увеличении числа смертей не от рака анального канала на 9,1% в первые 5 лет (95% ДИ от +3,6 до +14,6), которое исчезло к 10 годам; смерти от вторых злокачественных опухолей: 34 против 18 (p = 0,03), химиолучевая терапия против лучевой терапии отдельно. |
| Death from anal cancer577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | 30,5% через 5 лет; 36,2% через 12 лет | 41,8% через 5 лет; 48,7% через 12 лет | ОР 0,67 (95% ДИ 0,51–0,88)p = 0,004Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя частота смерти от рака анального канала. В аннотации сообщается о 12,5 меньшем числе смертей от рака анального канала на 100 пациентов, получивших химиолучевую терапию, через 12 лет (95% ДИ: на 4,3–19,7 меньше). |
| Colostomy-free survival577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение)Время до колостомы или смерти; учитывались все колостомы, наложенные как по поводу заболевания, так и по поводу осложнений. Данные о колостомах собирались до 2000 г. | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 4,7 года; 46,9% через 5 лет; 29,6% через 12 лет | медиана 1,8 года; 36,8% через 5 лет; 20,1% через 12 лет | ОР 0,76 (95% ДИ 0,63–0,91)p = 0,004Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя выживаемость без колостомы. В отчете указано, что после ноября 1995 г. колостомы не регистрировались и что информация о колостомах после 2000 г. не собиралась регулярно, что отмечено как ограничение. |
| Конечная точка | Анализ | Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином | Только лучевая терапия | Эффект |
|---|---|---|---|---|
| Local failureПациенты, проанализированные по местной неудаче лечения: 279 в группе лучевой терапии и 283 в группе комбинированного лечения из 585 рандомизированных; в аннотации указано, что анализ проводился по принципу «по назначенному лечению»Местная неудача лечения, отсчитываемая с 6 недель после начального лечения. В отчете о наблюдении 2010 г. исходное определение описано как остаточное или рецидивирующее локорегионарное заболевание (биопсия или клиническая оценка), колостома по поводу осложнений лечения или колостома, наложенная до лечения и все еще функционирующая через 6 месяцев после лечения. | первичный анализмедиана наблюдения: 42 месяцаUKCCCR 1996 | 36% | 59% | p < 0,0001Местная неудача лечения у 164 из 279 пациентов в группе лучевой терапии и у 101 из 283 в группе комбинированного лечения; медиана наблюдения 42 месяца (межквартильный размах 28–62). В аннотации сообщается о снижении риска местной неудачи на 46%, относительный риск 0,54 (95% ДИ 0,42–0,69). Риск смерти от рака анального канала 0,71 (0,53–0,95), p = 0,02. Преимущества по общей выживаемости нет: 0,86 (0,67–1,11), p = 0,25. Ранняя заболеваемость была значимо выше при комбинированном лечении (p = 0,03); поздняя заболеваемость наблюдалась с сопоставимой частотой. В аннотации только значение 0,54 обозначено как «относительный риск», а показатель для значений 0,71 и 0,86 не назван; в отчете о долгосрочных результатах 2010 г. значения 1996 г. 0,54, 0,71 и 0,86 названы отношениями рисков. В поле отношения рисков они не вносятся, потому что собственное обозначение в аннотации 1996 г. — «относительный риск». |
| RFS577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение)Время до любого первого рецидива или смерти (отчет о 13-летнем наблюдении). | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 4,6 года; 46,6% через 5 лет; 29,7% через 12 лет | медиана 1,3 года; 33,7% через 5 лет; 17,7% через 12 лет | ОР 0,70 (95% ДИ 0,58–0,84)p < 0,001Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя выживаемость без рецидива из таблицы эффективности отчета; в отчете абсолютная разность рисков через 5 лет составляет +12,9%. Данные о рецидивах и смерти собирались до октября 2007 г. |
| Locoregional failure560 из 577 подходящих пациентов после исключения 17 (8 — только лучевая терапия, 9 — комбинированное лечение), не доживших до 6 недель после окончания начальной лучевой терапииВремя до первого локорегионарного рецидива (заболевание в анальном канале, крае ануса или области таза), анализируемое с 6 недель после окончания начального лечения (отчет о 13-летнем наблюдении). | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | 32,3% через 5 лет; 33,8% через 12 лет | 57,1% через 5 лет; 59,1% через 12 лет | ОР 0,46 (95% ДИ 0,35–0,60)p < 0,001Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя частота локорегионарного рецидива. В аннотации сообщается, что через 12 лет после лечения на каждые 100 пациентов, получивших химиолучевую терапию, ожидается на 25,3 меньше случаев локорегионарного рецидива (95% ДИ: на 17,5–32,0 меньше), чем на 100 пациентов, получивших только лучевую терапию. Лишь у 11 пациентов локорегионарный рецидив был первым событием после 5 лет. |
| OS577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 7,6 года (5,9–9,9); 58,1% через 5 лет; 41,5% через 10 лет | медиана 5,4 года (3,6–6,8); 53% через 5 лет; 35,8% через 10 лет | ОР 0,86 (95% ДИ 0,70–1,04)p = 0,12Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно; интервал включает 1. Ориентирные точки — 5- и 10-летняя общая выживаемость. Смерти от причин, не связанных с раком анального канала, в первые годы были чаще при химиолучевой терапии: в аннотации сообщается об увеличении числа смертей не от рака анального канала на 9,1% в первые 5 лет (95% ДИ от +3,6 до +14,6), которое исчезло к 10 годам; смерти от вторых злокачественных опухолей: 34 против 18 (p = 0,03), химиолучевая терапия против лучевой терапии отдельно. |
| Death from anal cancer577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение) | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | 30,5% через 5 лет; 36,2% через 12 лет | 41,8% через 5 лет; 48,7% через 12 лет | ОР 0,67 (95% ДИ 0,51–0,88)p = 0,004Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя частота смерти от рака анального канала. В аннотации сообщается о 12,5 меньшем числе смертей от рака анального канала на 100 пациентов, получивших химиолучевую терапию, через 12 лет (95% ДИ: на 4,3–19,7 меньше). |
| Colostomy-free survival577 подходящих рандомизированных пациентов (285 — только лучевая терапия, 292 — комбинированное лечение)Время до колостомы или смерти; учитывались все колостомы, наложенные как по поводу заболевания, так и по поводу осложнений. Данные о колостомах собирались до 2000 г. | обновление с отдалёнными результатамимедиана наблюдения: 13,1 годаNorthover 2010 | медиана 4,7 года; 46,9% через 5 лет; 29,6% через 12 лет | медиана 1,8 года; 36,8% через 5 лет; 20,1% через 12 лет | ОР 0,76 (95% ДИ 0,63–0,91)p = 0,004Отношение рисков для комбинированного лечения в сравнении с лучевой терапией отдельно. Ориентирные точки — 5- и 12-летняя выживаемость без колостомы. В отчете указано, что после ноября 1995 г. колостомы не регистрировались и что информация о колостомах после 2000 г. не собиралась регулярно, что отмечено как ограничение. |
Таблица данных
| Конечная точка | ОР | 95% ДИ |
|---|---|---|
| RFS | 0,7 | 0,58–0,84 |
| Locoregional failure | 0,46 | 0,35–0,6 |
| OS | 0,86 | 0,7–1,04 |
| Death from anal cancer | 0,67 | 0,51–0,88 |
| Colostomy-free survival | 0,76 | 0,63–0,91 |
- Только лучевая терапия (контроль)
- Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином (эксперимент)
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Только лучевая терапия | Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 39 | 52,0% | 62,2% |
| 78 | 26,2% | 39,2% |
| 117 | 20,4% | 33,1% |
| 156 | 17,7% | 29,7% |
- Только лучевая терапия (контроль)
- Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином (эксперимент)
Таблица данных (модельные значения)
| Месяцы | Только лучевая терапия | Лучевая терапия с фторурацилом и митомицином |
|---|---|---|
| 0 | 100,0% | 100,0% |
| 32 | 73,0% | 76,0% |
| 65 | 50,5% | 55,8% |
| 97 | 41,0% | 46,7% |
| 130 | 35,8% | 41,5% |
Встречается в
Источники
UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. Lancet. 1996;348(9034):1049-54.
Northover J, Glynne-Jones R, Sebag-Montefiore D, James R, Meadows H, Wan S, et al. Chemoradiation for the treatment of epidermoid anal cancer: 13-year follow-up of the first randomised UKCCCR Anal Cancer Trial (ACT I). Br J Cancer. 2010;102(7):1123-8.