Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пиримидина и фторпиримидиныПрименяетсяРациональный дизайнТребует проверки

Трифлуридин + типирацил

Другие названия: TAS-102, Lonsurf, трифтортимидин + типирацил

Пероральная комбинация в фиксированной дозе трифлуридина — нуклеозидного аналога на основе тимидина — и типирацила, который блокирует его разрушение тимидинфосфорилазой. В американской инструкции указаны рефрактерные метастатический колоректальный рак и рак желудка.

От открытия до одобрения

  1. 1963 · Самое раннее найденное сообщение

    Самая ранняя найденная работа 1963 г. Хайдельбергера и коллег озаглавлена как посвящённая влиянию 5-trifluoromethyl-2'-deoxyuridine на расщепление 5-fluoro-2'-deoxyuridine; в действующей американской инструкции это соединение названо трифлуридином. Далее следует работа 1964 г. о его синтезах (только названия). Работа 2000 г. описывает типирацил как ингибитор тимидинфосфорилазы, повышавший уровень этого нуклеозида в крови у мышей и обезьян.[2][3][4][5][6][1][7]

  2. 2015-09-22 · FDA: обычное одобрение

    Метастатический колоректальный рак, ранее леченный химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF биологической терапией и, при RAS дикого типа, анти-EGFR-терапией.[8]

  3. 2016-04-25 · EMA: обычное одобрение

    Регистрационное удостоверение, действительное на всей территории Европейского союза (первоначальное разрешение; на странице EPAR среди действующих показаний указана комбинация с бевацизумабом).[9]

  4. 2023-08-02 · FDA: обычное одобрение

    В виде монотерапии или в комбинации с бевацизумабом — взрослые с метастатическим колоректальным раком, ранее леченным химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF биологической терапией и, при RAS дикого типа, анти-EGFR-терапией; в письме в качестве подтверждающего протокола названо исследование SUNLIGHT.[10]

Механизм действия

Трифлуридин захватывается раковыми клетками и включается в ДНК, нарушая синтез ДНК и подавляя пролиферацию клеток. Типирацил ингибирует тимидинфосфорилазу, разрушающую трифлуридин, и поэтому увеличивает экспозицию трифлуридина. Компоненты сочетаются в молярном соотношении 1:0,5.[1]

Происхождение и причины поиска

Обзор 2016 г. сообщает, что ранняя клиническая разработка одного трифлуридина была неутешительной из-за короткого периода полувыведения; было установлено, что он быстро разрушается тимидинфосфорилазой, а типирацил, специфический ингибитор этого фермента, при сочетании повышал его уровни в сыворотке.

Виды рака

  • Метастатический колоректальный рак

    В американской инструкции указан метастатический колоректальный рак, в монотерапии или с бевацизумабом, ранее получавший химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF-терапию и, при RAS дикого типа, анти-EGFR-терапию; в международном исследовании RECOURSE его сравнивали с плацебо при рефрактерном заболевании.[1]

  • Метастатический рак желудка или пищеводно-желудочного перехода

    В американской инструкции указана метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода, ранее получавшая не менее двух линий химиотерапии, включавших фторпиримидин, препарат платины, таксан или иринотекан, и, при необходимости, терапию, направленную на HER2.[1]

Что ещё важно знать

  • В исследовании RECOURSE 2015 г. 800 пациентов были распределены 2:1 на TAS-102 или плацебо; медиана общей выживаемости составила 7,1 мес. при TAS-102 и 5,3 мес. при плацебо (ОР 0,68; 95% ДИ 0,58–0,81; p < 0,001).[11]
  • Обзор 2015 г. объясняет, что для достаточного ингибирования тимидилатсинтазы трифлуридином нужна непрерывная инфузия, поэтому при пероральном приёме дважды в день основным цитотоксическим механизмом является включение в ДНК.[12]
  • Доклиническое исследование 2004 г. сообщает, что перорально вводимый трифлуридин сохранял противоопухолевую активность против устойчивой к фторурацилу линии рака человека NUGC-3, где фторурацил, FdUrd и S-1 были менее активны, чем в родительской линии.[5]
  • В работе 2000 г. пероральный трифлуридин, вводимый обезьянам с типирацилом, достигал примерно в 70 раз более высокой пиковой концентрации и примерно в 100 раз более высокой экспозиции, чем один трифлуридин.[3]
  • В истории Drugs@FDA исходное одобрение NDA 207981 указано 22 сентября 2015 г. как новая молекулярная сущность и новая комбинация со стандартным рассмотрением и статусом орфанного препарата.[13]

На этом сайте

Список литературы

  1. Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Lonsurf (trifluridine and tipiracil) tablets, film coated: prescribing information. DailyMed, set ID f5beed22-d71d-4c0d-8dca-2c7317d65d85, published 18 November 2025. Источник
  2. HEIDELBERGER C, PARSONS DG, REMY DC. SYNTHESES OF 5-TRIFLUOROMETHYLURACIL AND 5-TRIFLUOROMETHYL-2'-DEOXYURIDINE. J Med Chem. 1964;7:1-5. PubMedDOI
  3. Fukushima M, Suzuki N, Emura T, Yano S, Kazuno H, Tada Y, et al. Structure and activity of specific inhibitors of thymidine phosphorylase to potentiate the function of antitumor 2'-deoxyribonucleosides. Biochem Pharmacol. 2000;59(10):1227-36. PubMedDOI
  4. Mota JM, Fonseca LG, Braghiroli MI, Hoff PM. Review on TAS-102 development and its use for metastatic colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;104:91-7. PubMedDOI
  5. Emura T, Suzuki N, Yamaguchi M, Ohshimo H, Fukushima M. A novel combination antimetabolite, TAS-102, exhibits antitumor activity in FU-resistant human cancer cells through a mechanism involving FTD incorporation in DNA. Int J Oncol. 2004;25(3):571-8. PubMed
  6. Maehara Y, Oki E, Ota M, Harimoto N, Ando K, Nakanishi R, et al. Lineage of drug discovery research on fluorinated pyrimidines: chronicle of the achievements accomplished by Professor Setsuro Fujii. Int J Clin Oncol. 2023;28(5):613-624. PubMedDOI
  7. HEIDELBERGER C, BIRNIE GD, BOOHAR J, WENTLAND D. FLUORINATED PYRIMIDINES. XX. INHIBITION OF THE NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASE CLEAVAGE OF 5-FLUORO-2'-DEOXYURIDINE BY 5-TRIFLUOROMETHYL-2'-DEOXYURIDINE. Biochim Biophys Acta. 1963;76:315-8. PubMed
  8. US Food and Drug Administration. NDA approval letter, Lonsurf (trifluridine and tipiracil) tablets, NDA 207981, Taiho Oncology, Inc.; electronically signed 22 September 2015. Источник
  9. European Medicines Agency. Lonsurf (trifluridine/tipiracil): European public assessment report page; marketing authorisation issued 25 April 2016; page last updated 5 April 2024. Источник
  10. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, Lonsurf (trifluridine/tipiracil), NDA 207981/S-012, Taiho Oncology, Inc.; electronically signed 2 August 2023. Источник
  11. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19. PubMedDOI
  12. Lenz HJ, Stintzing S, Loupakis F. TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):777-83. PubMedDOI
  13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 207981 (trifluridine and tipiracil; Lonsurf). Page read 2026-10-26. Источник