Тиотепа

От открытия до одобрения

1. ок. 1953 · Самое раннее найденное сообщение

   По обзору 2000 г., тиотепа была разработана в 1950-х гг.; в профиле американского правительства сказано, что она введена в 1953 г. Статья Шея с соавторами 1953 г. о лейкозе (только заглавие) — самая ранняя из найденных. В статье 1990 г. синтез приписывается American Cyanamid, а клинические исследования относятся к 1960-м гг., что противоречит статьям 1950-х гг.; дата синтеза не найдена.^{[2][3][4][5][6]}

2. 1959-03-09 · FDA: обычное одобрение

   Тиотепа, раствор для инъекций, NDA 011683, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением; заявка теперь значится как снятая с обращения. Инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится. В инструкции Tepadina 2017 года в качестве года первоначального одобрения в США указан 1959. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено. В оценочном отчёте EMA по Tepadina (от 17 декабря 2009 года) также сказано, что показание было одобрено в США в марте 1959 года.^[7]

3. 2010-03-15 · EMA: обычное одобрение

   Дата разрешения на маркетинг — 15 марта 2010 года (положительное заключение CHMP от 17 декабря 2009 года). Показания на странице EPAR: кондиционирующее лечение перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников при гематологических заболеваниях у взрослых и детей и лечение солидных опухолей, когда уместна высокодозная химиотерапия с поддержкой трансплантацией. Страница не описывает разрешение как условное или выданное в исключительных обстоятельствах, поэтому «regular» — вывод.^[8]

4. 2017-01-26 · FDA: обычное одобрение

   Для снижения риска отторжения трансплантата при применении с высокими дозами бусульфана и циклофосфамида в качестве подготовительного режима перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников у детей с бета-талассемией класса 3 (письмо об одобрении, NDA 208264, подана по разделу 505(b)(2); Drugs@FDA указывает стандартное рассмотрение, орфанный препарат). В письме нет формулировок об ускоренном одобрении, поэтому «regular» — вывод. Инструкция также перечисляет аденокарциному молочной железы и яичника, злокачественные выпоты и поверхностную папиллярную карциному мочевого пузыря.^[9]

Механизм действия

Полифункциональный алкилирующий агент, родственный азотистым ипритам. Считается, что его радиомиметическое действие обусловлено высвобождением радикалов этиленимина, нарушающих связи ДНК, начиная с алкилирования гуанина по положению N-7.^[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один из цитированных источников не указывает, зачем она была создана. В американском профиле сообщается, что её также испытывали как промежуточный продукт для замедлителей горения и как химический стерилизатор насекомых, но эти применения не получили коммерческого развития.

Виды рака

• Лейкоз (ранние клинические сообщения)

  Шей с соавторами сообщили о предварительных результатах при экспериментальном и клиническом лейкозе в 1953 г. (только заглавие; аннотации в PubMed нет).^[2]

• Аденокарцинома молочной железы и яичника

  В американской инструкции по применению 2017 г. указано лечение аденокарциномы молочной железы или яичника.^[1]

• Поверхностный папиллярный рак мочевого пузыря и злокачественные выпоты

  В американской инструкции по применению 2017 г. указаны поверхностная папиллярная карцинома мочевого пузыря (инстилляция в мочевой пузырь) и контроль внутриполостных выпотов при опухолевых заболеваниях серозных полостей.^[1]

• Кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтических клеток

  Одобрение в США 2017 г. охватывало применение с высокими дозами бусульфана и циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией при бета-талассемии класса 3 у детей; разрешение в ЕС 2010 г. охватывает кондиционирование перед аллогенной или аутологичной трансплантацией при гематологических заболеваниях и, когда уместна высокодозная терапия с поддержкой трансплантацией, при солидных опухолях.^[9]

Что ещё важно знать

• В профиле американского правительства сказано, что тиотепа введена в 1953 г. для химиотерапии рака и обычно применялась до начала 1970-х гг. (в 1973 г. использовано всего 3 кг), была в основном заменена азотистыми ипритами, а к концу 1980-х гг. применялась также в высоких дозах с аутологичной трансплантацией костного мозга.^[4]
• В оценке EMA сказано, что клиническая разработка тиотепы началась в середине 1950-х гг., и среди леченных заболеваний названы хронический лейкоз, неходжкинская лимфома и лимфома Ходжкина, аденокарцинома молочной железы и яичника, меланома, опухоли у детей и герминогенные опухоли.^[6]
• В статье 1990 г. (около 217 пациентов, получавших высокие дозы тиотепы с аутологичной трансплантацией костного мозга) сообщается о максимально переносимой дозе 900–1125 мг/м², дозолимитирующей токсичности для центральной нервной системы и общей частоте ответа около 50%.^[5]
• В инструкции по применению Tepadina 2017 г. годом первоначального одобрения в США назван 1959-й, хотя заявка 1959 г. (Immunex) теперь указана как снятая с производства, а одобрение 2017 г. выдано по разделу 505(b)(2).^[1]
• В профиле американского правительства обобщены девять клинических случаев 1970–1978 гг. нелимфоцитарного лейкоза после одной тиотепы, и тиотепа названа известным канцерогеном для человека.^[4]

Список литературы

1. U.S. Food and Drug Administration. Tepadina (thiotepa) for injection: prescribing information (NDA 208264, original approval, January 2017). Источник
2. SHAY H, ZARAFONETIS C, SMITH N, WOLDOW I, SUN DC. Treatment of leukemia with triethylene thiophosphoramide (thio-TEPA); preliminary results in experimental and clinical leukemia. AMA Arch Intern Med. 1953;92(5):628-45. PubMedDOI
3. Maanen MJ, Smeets CJ, Beijnen JH. Chemistry, pharmacology and pharmacokinetics of N,N',N" -triethylenethiophosphoramide (ThioTEPA). Cancer Treat Rev. 2000;26(4):257-68. PubMedDOI
4. National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services. Thiotepa. In: Report on Carcinogens, Fifteenth Edition (released 21 December 2021). Источник
5. Wolff SN, Herzig RH, Fay JW, LeMaistre CF, Brown RA, Frei-Lahr D, et al. High-dose N,N',N"-triethylenethiophosphoramide (thiotepa) with autologous bone marrow transplantation: phase I studies. Semin Oncol. 1990;17(1 Suppl 3):2-6. PubMed
6. European Medicines Agency. Tepadina: CHMP assessment report, London, 17 December 2009 (EMA/CHMP/55233/2010), procedure EMEA/H/C/001046. Источник
7. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history for NDA 011683 (thiotepa, Immunex). Page read 2026-10-26. Источник
8. European Medicines Agency. Tepadina (thiotepa): EPAR medicine page (authorisation details). Page read 2026-10-26. Источник
9. U.S. Food and Drug Administration. Approval letter, NDA 208264, Tepadina (thiotepa) for injection, Adienne SA, 26 January 2017. Источник
10. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history for NDA 208264 (Tepadina, thiotepa). Page read 2026-10-26. Источник