Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

производные нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонаты, азиридины и родственные алкилирующие средстваПрименяетсяСинтетический препаратТребует проверки

Темозоломид

Другие названия: Temodar, Temodal, CCRG 81045, M&B 39831, NSC 362856, метазоластон, малказол

Пероральное пролекарство имидазотетразинового ряда, передающее метильную группу ДНК. По обзору его изобретателей 2023 г., в сочетании с лучевой терапией он утверждён как лечение первой линии при глиоме.

От открытия до одобрения

  1. 1980 · Первое описание

    По обзору изобретателей 2023 г., аспирант Роберт Стоун получил первые имидазотетразины в Астонском университете в Бирмингеме в 1979 г., а его лабораторный журнал от 29 апреля 1980 г. фиксирует первый синтез темозоломида. Патент 1983 г. объявил о темозоломиде и митозоломиде; первая статья, о митозоломиде, вышла в 1984 г.[1][2][3]

  2. 1987 · Первое применение у человека · 7 лет после первого описания

    В обзоре изобретателей 2023 г. сказано, что темозоломид был введён в клиническое исследование I фазы в 1987 г.; исследование опубликовано в 1992 г. Его предшественник митозоломид вошёл в клинические исследования в 1983 г.[1]

  3. 1999-08-11 · FDA: ускоренное одобрение · 19 лет после первого описания

    Взрослые пациенты с рефрактерной анапластической астроцитомой, то есть пациенты при первом рецидиве, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на режиме с производным нитрозомочевины и прокарбазином (NDA 21-029). В письме указано одобрение по 21 CFR Subpart H (ускоренное одобрение) с обязательствами фазы 4 по 21 CFR 314.510. В письме дата не напечатана; 11 августа 1999 г. — дата действия первоначального одобрения, указанная на Drugs@FDA и openFDA.[4]

  4. 2005-03-15 · FDA: преобразовано в полное одобрение · 25 лет после первого описания

    Пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой — одновременно с лучевой терапией, а затем в качестве поддерживающей терапии (NDA 21-029/S-008). В письме сказано, что NDA было одобрено по 21 CFR 314 Subpart H и что одобрение дополнения выполняет обязательства по 21 CFR 314.510; слово «converted» в нем не используется, и именно на этом основании выбран тип записи.[5]

Механизм действия

Пролекарство, превращаемое в организме в триазен (MTIC), а затем в алкилдиазониевый ион, переносящий метильную группу на ДНК, особенно в положение O6 гуанина. Будучи монофункциональным, он не способен образовывать сшивки ДНК, в отличие от митозоломида.[1]

Происхождение и причины поиска

Изобретатели пишут, что работа не была вызвана конкретным биологическим соображением, а возникла из интереса к химии азотистых соединений. Позже соединения оказались пролекарствами триазенов, родственными активному метаболиту дакарбазина.

Этот рассказ следует обзору 2023 г. Малкольма Стивенса и Ричарда Уилхауса, которые сами работали над препаратом. Они пишут, что синтез кольцевой системы, лежащей в основе темозоломида, не был вызван конкретным биологическим соображением, а вырос из интереса к химии азотистых молекул [1]. Первые примеры были получены в 1979 г. аспирантом Робертом Стоуном в Астонском университете в Бирмингеме, а его лабораторный журнал от 29 апреля 1980 г. фиксирует первый синтез темозоломида [1].

Первым подробно изученным соединением стал митозоломид из-за впечатляющей активности в мышиных опухолевых моделях, и в 1983 г. он вошёл в клинические исследования в Великобритании [1]. Оценка I фазы выявила тяжёлую, непредсказуемую и необратимую тромбоцитопению, и спонсор, May & Baker, неохотно прекратил дальнейшую работу с этим структурным типом в 1985 г. [1].

Затем темозоломид был выбран из коробки с разными имидазотетразинами для дальнейшего изучения. Как метилирующий агент он не мог образовывать сшивки ДНК, поэтому предсказывался более благоприятный профиль безопасности [1]. В 1987 г. он вошёл в исследование I фазы, а результаты, опубликованные в 1992 г., показали, что пятидневная схема хорошо переносится, а пероральная доза биодоступна полностью [1]. Cancer Research Campaign UK лицензировала его Schering-Plough в 1993 г., и впервые он поступил на рынок в США в 1999 г. как Temodar [1].

Виды рака

  • Глиобластома

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило темозоломид в 2005 г. при впервые диагностированной глиобластоме одновременно с лучевой терапией, а затем в качестве поддерживающего лечения. В рандомизированном исследовании 573 пациентов лучевую терапию сравнивали с темозоломидом и без него.[6]

  • Анапластическая астроцитома

    В многоцентровое исследование II фазы при первом рецидиве вошли 162 пациента в популяции по назначенному лечению; одобрение FDA 1999 г. охватывало рефрактерную анапластическую астроцитому.[7]

  • Рецидивирующая глиобластома

    В рандомизированном исследовании II фазы темозоломид сравнивали с прокарбазином у 225 пациентов с глиобластомой при первом рецидиве.[8]

  • Меланома

    В рандомизированном исследовании III фазы с участием 305 пациентов темозоломид сравнивали с дакарбазином; в исследовании I фазы зарегистрированы ответы при меланоме (см. факты).[9]

  • Грибовидный микоз

    В аннотации исследования I фазы сообщается о полном ответе длительностью 7 месяцев у одного пациента с грибовидным микозом. В обзоре изобретателей 2023 г. сказано, что при грибовидном микозе наблюдались два полных ответа; эти два описания различаются.[10]

Что ещё важно знать

  • В рандомизированном исследовании лучевой терапии с темозоломидом или без него у 573 пациентов с впервые диагностированной глиобластомой медиана выживаемости составила 14,6 мес. с темозоломидом и 12,1 мес. без него (нескорректированное отношение рисков 0,63; 95% ДИ 0,52–0,75; P < 0,001), а двухлетняя выживаемость — 26,5% и 10,4%.[6]
  • Среди 206 случаев, подлежавших оценке, промотор MGMT был метилирован у 45%; у этих пациентов медиана выживаемости составила 21,7 мес. при темозоломиде с лучевой терапией и 15,3 мес. при одной лучевой терапии (P = 0,007).[11]
  • Митозоломид, первый клинически изученный имидазотетразин, вызывал тяжёлую непредсказуемую и необратимую тромбоцитопению в I фазе, и его спонсор прекратил дальнейшую работу с этим структурным типом в 1985 г.[1]
  • В исследовании I фазы миелотоксичность оказалась дозолимитирующей; рекомендована доза 150 мг на квадратный метр внутрь в течение 5 дней для первого курса, а ответы зарегистрированы у 4 из 23 пациентов с меланомой (2 полных, 2 частичных; 17%).[10]
  • В сравнении 2000 г. с прокарбазином у 225 пациентов с глиобластомой при первом рецидиве 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 21% при темозоломиде и 8% при прокарбазине (P = 0,008).[8]

На этом сайте

Список литературы

  1. Stevens MFG, Wheelhouse RT. Antitumour imidazotetrazines: past, present… and future?. RSC Chem Biol. 2023;4(10):736-741. PubMedDOI
  2. Stevens MF, Hickman JA, Stone R, Gibson NW, Baig GU, Lunt E, et al. Antitumor imidazotetrazines. 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3 H)-one , a novel broad-spectrum antitumor agent. J Med Chem. 1984;27(2):196-201. PubMedDOI
  3. Tsang LL, Quarterman CP, Gescher A, Slack JA. Comparison of the cytotoxicity in vitro of temozolomide and dacarbazine, prodrugs of 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide. Cancer Chemother Pharmacol. 1991;27(5):342-6. PubMedDOI
  4. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Approval letter, NDA 21-029, Temodar (temozolomide) capsules, Schering Corporation; signed by Robert Temple, Director, Office of Drug Evaluation I. The letter states that approval is effective on the date of the letter and prints no date; the Drugs@FDA overview and openFDA list the original-approval action date as 11 August 1999. Источник
  5. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Approval letter, NDA 21-029/S-008, Temodar (temozolomide) capsules, Schering Corporation; electronic signature of Richard Pazdur dated 3/15/05. Источник
  6. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-96. PubMedDOI
  7. Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol. 1999;17(9):2762-71. PubMedDOI
  8. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer. 2000;83(5):588-93. PubMedDOI
  9. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):158-66. PubMedDOI
  10. Newlands ES, Blackledge GR, Slack JA, Rustin GJ, Smith DB, Stuart NS, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856). Br J Cancer. 1992;65(2):287-91. PubMedDOI
  11. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):997-1003. PubMedDOI