Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

антифолаты (антагонисты фолиевой кислоты)Применяется в нескольких странахРациональный дизайнТребует проверки

Ралтитрексид

Другие названия: Tomudex, ZD1694, ICI D1694

Ингибитор тимидилатсинтазы, разработанный для распространённого колоректального рака. Одобрение в США не найдено; в британской инструкции (март 2024 г.) указано паллиативное лечение при непереносимости или неприменимости схем с фторурацилом и фолиниевой кислотой.

От открытия до одобрения

  1. 1991 · Самое раннее найденное сообщение

    В статье Cancer Research 1991 г. описан ICI D1694 — водорастворимый ингибитор тимидилатсинтазы на основе фолата, сконструированный как менее токсичный и более мощный аналог более раннего соединения N10-пропаргил-5,8-дидеазафолиевой кислоты. В аннотации 1995 г. для ZD1694 приведено то же химическое название, которое в обзоре 1997 г. названо прежним названием ралтитрексида.[2][3][4][5]

  2. На этом сайте одобрение не зарегистрировано.

Механизм действия

Аналог фолата, непосредственно и специфично ингибирующий тимидилатсинтазу — фермент, необходимый для образования тимидинового нуклеотида, используемого в синтезе ДНК. Он входит в клетки через переносчик восстановленных фолатов и удерживается в виде полиглутаматных форм.[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре 1997 г. сказано, что ралтитрексид был рационально сконструирован для ингибирования одной молекулярной мишени, тимидилатсинтазы, при заболевании, для которого более 40 лет не появлялось нового препарата, и отмечен удобный режим дозирования.

Виды рака

  • Распространённый колоректальный рак

    В рандомизированном исследовании III фазы 439 ранее не лечившихся пациентов сравнивали ралтитрексид 3,0 мг/м² каждые 3 недели с фторурацилом и лейковорином и не нашли статистически значимой разницы во времени до прогрессирования и выживаемости.[6]

  • Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии

    В исследовании PETACC-1 с 1921 рандомизированным пациентом ралтитрексид не показал не меньшей эффективности по сравнению с фторурацилом и лейковорином, и исследование было закрыто досрочно.[7]

Что ещё важно знать

  • В британской инструкции по применению (пересмотрена в марте 2024 г.) указано паллиативное лечение распространённого колоректального рака в случаях, когда схемы на основе 5-фторурацила и фолиниевой кислоты плохо переносятся или не подходят, а датой первого разрешения названо 25 июня 2000 г.[1]
  • В обзоре 1997 г. сообщается о частоте ответа 26% и медиане выживаемости 11,2 мес. в исследовании II фазы у 177 пациентов с распространённым колоректальным раком при дозе 3 мг/м².[5]
  • PETACC-1 был закрыт преждевременно после сообщений о 17 смертях, связанных с ралтитрексидом (1,9%); у 993 подходящих пациентов, начавших и завершивших назначенное лечение, отношение рисков по выживаемости без рецидива составило 1,16 (90% ДИ 0,99–1,37).[7]
  • В сообщении 1995 г. сказано, что ZD1694 (Tomudex) вступил в исследования III фазы в ноябре 1993 г.; первый рандомизированный анализ показал ответ у 19,8% пациентов на Tomudex и у 12,7% на фторурациле с лейковорином (P = 0,059), с меньшим временем пребывания в стационаре, меньшей частотой мукозита и лейкопении, но более высокой частотой обратимого повышения трансаминаз 3-й или 4-й степени.[6]

Список литературы

  1. Hospira UK Ltd. Tomudex 2 mg powder for solution for infusion: summary of product characteristics (date of revision of the text 03/2024; date of first authorisation 25 June 2000). electronic Medicines Compendium, product 5500. Read 26 October 2026. Источник
  2. Jackman AL, Taylor GA, Gibson W, Kimbell R, Brown M, Calvert AH, et al. ICI D1694, a quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitor that is a potent inhibitor of L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study. Cancer Res. 1991;51(20):5579-86. PubMed
  3. Freemantle SJ, Jackman AL, Kelland LR, Calvert AH, Lunec J. Molecular characterisation of two cell lines selected for resistance to the folate-based thymidylate synthase inhibitor, ZD1694. Br J Cancer. 1995;71(5):925-30. PubMedDOI
  4. Jackman AL, Farrugia DC, Gibson W, Kimbell R, Harrap KR, Stephens TC, et al. ZD1694 (Tomudex): a new thymidylate synthase inhibitor with activity in colorectal cancer. Eur J Cancer. 1995;31A(7-8):1277-82. PubMedDOI
  5. Judson IR. 'Tomudex' (raltitrexed) development: preclinical, phase I and II studies. Anticancer Drugs. 1997;8 Suppl 2:S5-9. PubMedDOI
  6. Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U, Olver I, Van Cutsem E, Svensson C, et al. 'Tomudex' (ZD1694): results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia. The 'Tomudex' Colorectal Cancer Study Group. Eur J Cancer. 1995;31A(12):1945-54. PubMedDOI
  7. Popov I, Carrato A, Sobrero A, Vincent M, Kerr D, Labianca R, et al. Raltitrexed (Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil: Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1). Eur J Cancer. 2008;44(15):2204-11. PubMedDOI