Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

другие цитотоксические средства, ферменты и природные соединенияУстарелПриродное веществоТребует проверки

Омацетаксин мепесуксинат

Другие названия: Гомохаррингтонин, HHT, Synribo, Tekinex

Полусинтетическая форма гомохаррингтонина, сложного эфира цефалотаксина из растений Cephalotaxus, подавляющая синтез белка. Единственное найденное одобрение — американское, при хроническом миелоидном лейкозе, резистентном к ИТК или при их непереносимости; Drugs@FDA указывает американский препарат как снятый с производства.

От открытия до одобрения

  1. 1970 · Самое раннее найденное сообщение

    Самая ранняя найденная статья, где назван гомохаррингтонин, — сообщение Пауэлла с соавторами 1970 г. о структурах харрингтонина, изохаррингтонина и гомохаррингтонина (только заглавие). В обзоре 2017 г. сказано, что цефалотаксин выделил Паудлер в 1963 г., а активность харрингтонина против лейкозов у мышей датируется 1969 г.[2][3][4][5][1]

  2. 2012-10-26 · FDA: ускоренное одобрение

    NDA 203585: взрослые пациенты с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или акселерированной фазе с резистентностью и/или непереносимостью двух или более ингибиторов тирозинкиназы; в письме сказано, что препарат одобрен в соответствии с правилами ускоренного одобрения (21 CFR 314 Subpart H), а в инструкции — что показание основано на частоте ответа.[6]

  3. 2014-02-10 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    NDA 203585/S-001, подписано 02/10/2014 (страница подписи; Drugs@FDA указывает ту же дату): в письме значится «Subpart H fulfilled» и сказано, что дополнение выполняет обязательства, взятые по 21 CFR 314.510 (итоговый отчёт об анализе с наблюдением 24 месяца). Слово «converted» в письме не используется.[7]

Механизм действия

В инструкции сказано, что механизм полностью не выяснен, но включает подавление синтеза белка независимо от прямого связывания с Bcr-Abl. Он связывается с расщелиной A-сайта большой субъединицы рибосомы (показано на архейной рибосоме), а in vitro снижал уровни белков Bcr-Abl и Mcl-1.[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре 2017 г. сказано, что экстракты Cephalotaxus показали значимую активность против лейкоза у мышей и что гомохаррингтонин, как наиболее простой для очистки и наиболее обильный, был выбран US National Cancer Institute для клинической разработки. Добавлено, что гомохаррингтонин и харрингтонин, или их смесь, применяются в традиционной китайской медицине с 1970-х гг.

Виды рака

  • Хронический миелоидный лейкоз

    В американской инструкции по применению 2012 г. указан хронический миелоидный лейкоз в хронической или акселерированной фазе с резистентностью и/или непереносимостью двух и более ингибиторов тирозинкиназы.[1]

Что ещё важно знать

  • В американской инструкции 2012 г. сказано, что показание основано на частоте ответа и что исследований, подтверждающих улучшение симптомов заболевания или увеличение выживаемости, не было.[1]
  • В заключительном анализе при наблюдении 24 месяца у 18% пациентов в хронической фазе достигнут большой цитогенетический ответ (медиана длительности 12,5 мес.), а медиана общей выживаемости составила 40,3 мес.; в акселерированной фазе у 14% достигнут или сохранён большой гематологический ответ.[8]
  • В январе 2011 г. компания отозвала заявку в ЕС (Tekinex, для Ph+ хронического миелоидного лейкоза с мутацией T315I после неэффективности иматиниба) на 120-й день; предварительное мнение комитета EMA состояло в том, что препарат не мог быть одобрен, так как польза неопределённа, а наблюдение недостаточно.[9]
  • В обзоре 2017 г. высказано предположение, что гомохаррингтонин может удерживать рекорд по самому долгому сроку выхода на рынок после первого применения в традиционной китайской медицине.[4]

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Synribo (omacetaxine mepesuccinate) for injection, prescribing information, NDA 203585, original approval October 2012. Источник
  2. Powell RG, Weisleder D, Smith CR Jr, Rohwedder WK. Structures of harringtonine, isoharringtonine, and homoharringtonine. Tetrahedron Lett. 1970;(11):815-8. PubMedDOI
  3. Powell RG, Weisleder D, Smith CR. Antitumor alkaloids from Cephalotaxus harringtonia: structure and activity. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1972;61(8):1227-30. DOI
  4. Pérard-Viret J, Quteishat L, Alsalim R, Royer J, Dumas F. Cephalotaxus Alkaloids. Alkaloids Chem Biol. 2017;78:205-352. PubMedDOI
  5. Smith CR Jr, Powell RG, Mikolajczak KL. The genus Cephalotaxus: source of homoharringtonine and related anticancer alkaloids. Cancer Treat Rep. 1976;60(8):1157-70. PubMed
  6. U.S. Food and Drug Administration. Accelerated approval letter, NDA 203585 (Synribo, omacetaxine mepesuccinate), IVAX International GmbH / Teva, 2012. Источник
  7. U.S. Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 203585/S-001 (Synribo, omacetaxine mepesuccinate): fulfilment of Subpart H postmarketing requirement, Teva Branded Pharmaceutical Products R&D; Drugs@FDA lists the action as 02/10/2014. Источник
  8. Cortes JE, Kantarjian HM, Rea D, Wetzler M, Lipton JH, Akard L, et al. Final analysis of the efficacy and safety of omacetaxine mepesuccinate in patients with chronic- or accelerated-phase chronic myeloid leukemia: Results with 24 months of follow-up. Cancer. 2015;121(10):1637-44. PubMedDOI
  9. European Medicines Agency. Questions and answers: withdrawal of the marketing authorisation application for Tekinex (omacetaxine mepesuccinate), EMA/13310/2011, 20 January 2011. Источник
  10. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: approval date(s) and history, letters, labels for NDA 203585 (Synribo, omacetaxine mepesuccinate). Page read 2026-10-29. Источник