Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пуринаПрименяетсяРациональный дизайнТребует проверки

Неларабин

Другие названия: Arranon, 506U78, Atriance

Водорастворимое пролекарство аналога дезоксигуанозина ара-G для Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза и Т-клеточной лимфобластной лимфомы после как минимум двух схем лечения. FDA предоставило ускоренное одобрение в 2005 г.; в письме 2019 г. обязательства зафиксированы как выполненные.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1995 · Самое раннее найденное сообщение

    В статье Cancer Research 1995 г. описан 2-амино-6-метоксипурин арабинозид (506U) — водорастворимое пролекарство, которое аденозиндезаминаза превращает в арабинозилгуанин (ара-G): это самое раннее найденное сообщение о неларабине. В обзоре 2017 г. ара-G связывается с дефицитом пуриннуклеозидфосфорилазы. Синтез ара-G описан в 1964 г. (только заглавие); его избирательность для Т-клеток — в 1983 г.[2][3][4][5][6]

  2. 2005-10-28 · FDA: ускоренное одобрение

    Лечение пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом и Т-клеточной лимфобластной лимфомой, у которых заболевание не ответило на лечение или рецидивировало после как минимум двух режимов химиотерапии. Одобрено в рамках правил ускоренного одобрения (21 CFR 314.510). Пострегистрационное обязательство в письме — представить результаты предложенного исследования III фазы COG AALL0434 для демонстрации клинической пользы.[7]

  3. 2007-08-22 · EMA: разрешение в исключительных обстоятельствах

    Atriance, разрешение на маркетинг выдано 22 августа 2007 года по данным страницы EPAR, где сказано, что оно выдано в исключительных обстоятельствах. На странице указано лечение Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза и Т-клеточной лимфобластной лимфомы, не отвечающих по меньшей мере на два режима химиотерапии или рецидивировавших после них (на странице приведён текущий текст).[8]

  4. 2019-07-31 · FDA: преобразовано в полное одобрение

    Дополнение, требующее предварительного одобрения, с данными AALL0434, отвечающими на PMR 1284-1, с изменениями инструкции (уточненный возрастной диапазон в разделе 1, нейротоксичность, результаты безопасности AALL0434, педиатрический опыт). Под заголовком «Subpart H fulfilled» в письме сказано, что NDA было одобрено по 21 CFR 314 Subpart H (ускоренное одобрение) и что одобрение этого дополнения выполняет обязательства по 21 CFR 314.510. Слова «converted» или «regular» в самом письме не используются. В перечне FDA «Verified Clinical Benefit | Cancer Accelerated Approvals» (открыт 20 октября 2026 г.) Arranon (неларабин) при рецидивирующем или рефрактерном Т-клеточном ОЛЛ записан с датой ускоренного одобрения 10/28/2005 и датой традиционного одобрения 7/31/2019, что подтверждает тип «converted».[9]

Механизм действия

Неларабин деметилируется аденозиндезаминазой до ара-G, который фосфорилируется до ара-GTP. Накопление ара-GTP в лейкозных бластах позволяет ему встраиваться в ДНК, подавляя синтез ДНК и вызывая гибель клеток.[1]

Происхождение и причины поиска

В статье 1983 г. сообщается, что арабинозилгуанин, устойчивый к расщеплению пуриннуклеозидфосфорилазой, был активнее дезоксигуанозина в Т-лейкозных клетках и сохранял избирательную токсичность для них. В исследовании 1985 г. он оказался в 70 раз сильнее подавляющим Т-лимфобласты, чем В-лимфобласты.

Виды рака

  • Рецидивирующий или рефрактерный Т-клеточный лейкоз и лимфобластная лимфома

    В исследование II фазы Children's Oncology Group включены 121 пациент; суммарная частота полных и частичных ответов на конечных дозах составила 55% при первом рецидиве в костном мозге, 27% при более позднем рецидиве, 33% при вовлечении ЦСЖ и 14% при экстрамедуллярном рецидиве.[10]

  • Впервые диагностированный Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз

    В рандомизированном исследовании III фазы AALL0434 добавление шести пятидневных курсов неларабина было связано с 5-летней безрецидивной выживаемостью 88,2% против 82,1% без него (P = 0,029).[11]

Что ещё важно знать

  • В AALL0434 у пациентов, получавших неларабин, было меньше изолированных и комбинированных рецидивов в ЦНС (1,3% против 6,9%; P = 0,0001).[11]
  • Наиболее значимыми нежелательными явлениями в исследовании II фазы у детей и молодых взрослых были неврологические: 31 эпизод 3-й степени или тяжелее у 27 пациентов (18%).[10]
  • В лабораторном исследовании 2003 г. сообщается, что Т-лимфобластные клетки накапливали наибольшие уровни ара-GTP и были наиболее чувствительны к индуцированному ара-G апоптозу по сравнению с клеточными линиями В-линии и миелоидными линиями.[12]
  • На странице EMA сказано, что Atriance было разрешено в исключительных обстоятельствах, поскольку заболевания редкие, и отмечено, что подтверждающая информация основана на ограниченных данных.[8]

На этом сайте

Список литературы

  1. Sandoz Inc. Arranon (nelarabine): prescribing information. DailyMed, set ID 0f9051de-5c4d-4c0f-8c19-e15214498cca, published 23 March 2026. Read 26 October 2026. Источник
  2. Kadia TM, Gandhi V. Nelarabine in the treatment of pediatric and adult patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Expert Rev Hematol. 2017;10(1):1-8. PubMedDOI
  3. Cohen A, Lee JW, Gelfand EW. Selective toxicity of deoxyguanosine and arabinosyl guanine for T-leukemic cells. Blood. 1983;61(4):660-6. PubMed
  4. Shewach DS, Daddona PE, Ashcraft E, Mitchell BS. Metabolism and selective cytotoxicity of 9-beta-D-arabinofuranosylguanine in human lymphoblasts. Cancer Res. 1985;45(3):1008-14. PubMed
  5. Lambe CU, Averett DR, Paff MT, Reardon JE, Wilson JG, Krenitsky TA. 2-Amino-6-methoxypurine arabinoside: an agent for T-cell malignancies. Cancer Res. 1995;55(15):3352-6. PubMed
  6. Reist EJ, Goodman L. Synthesis of 9-beta-D-arabinofuranosylguanine. Biochemistry. 1964;3:15-8. PubMed
  7. US Food and Drug Administration. Approval letter, Arranon (nelarabine) injection, NDA 21-877, GlaxoSmithKline. Electronic signature date 28 October 2005. Источник
  8. European Medicines Agency. Atriance (nelarabine): European public assessment report page (authorised under exceptional circumstances; marketing authorisation issued 22/08/2007). Read 26 October 2026. Источник
  9. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter (fulfillment of postmarketing requirement), Arranon (nelarabine) injection, NDA 021877/S-010, Novartis Pharmaceuticals Corporation. Electronic signature date 31 July 2019. Источник
  10. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, Lampkin TA, Murgo A, Bernstein M, et al. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(15):3376-82. PubMedDOI
  11. Dunsmore KP, Winter SS, Devidas M, Wood BL, Esiashvili N, Chen Z, et al. Children's Oncology Group AALL0434: A Phase III Randomized Clinical Trial Testing Nelarabine in Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2020;38(28):3282-3293. PubMedDOI
  12. Rodriguez CO Jr, Stellrecht CM, Gandhi V. Mechanisms for T-cell selective cytotoxicity of arabinosylguanine. Blood. 2003;102(5):1842-8. PubMedDOI