Митотан

От открытия до одобрения

1. 1959 · Самое раннее найденное сообщение

   EMA сообщает, что митотан применяется в Европе при раке коры надпочечников с 1959 г., и в обзоре 2018 г. указан тот же год для неоперабельного заболевания. В обзоре добавлено, что он происходит от инсектицида ДДТ и примерно за 70 лет до обзора был признан избирательно повреждающим ткань коры надпочечников. В статье 1960 г. сообщалось о химиотерапии рака коры надпочечников o,p'-DDD.^[2][3][1][4]

2. 1959 · Первое применение у человека

   В резюме EPAR EMA сказано, что митотан применяется для лечения рака коры надпочечников в Европе с 1959 г., а в обзоре 2018 г. — что он применяется при неоперабельной адренокортикальной карциноме с 1959 г. Самое раннее найденное сообщение — статья в Annals of Internal Medicine 1960 г., по заглавию посвящённая химиотерапии адренокортикального рака o,p'-DDD (аннотации нет).^[4]

3. 1970-07-08 · FDA: обычное одобрение

   Первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям типа 1 с приоритетным рассмотрением; процедурный документ EMA независимо указывает дату разрешения на маркетинг в США — 8 июля 1970 года. Инструкция и письмо 1970 года недоступны, поэтому первоначальное показание здесь не приводится (инструкция 2025 года перечисляет неоперабельный функционирующий или нефункционирующий рак коры надпочечника). Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.^[5]

4. 2004-04-28 · EMA: обычное одобрение

   Решение Европейской комиссии от 28 апреля 2004 года (процедурный документ EMA; положительное заключение CPMP от 21 января 2004 года): симптоматическое лечение распространённого (нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего) рака коры надпочечника; эффект при нефункционирующем раке не установлен (страница EPAR). В документе упоминается гарантийное письмо о последующих мерах, но нет формулировок об условном разрешении или разрешении в исключительных обстоятельствах, поэтому «regular» — вывод.^[6]

Механизм действия

В инструкции он назван цитотоксическим агентом для надпочечников с неизвестным механизмом действия. Он изменяет периферический метаболизм стероидов и непосредственно подавляет кору надпочечников.^[1]

Происхождение и причины поиска

В обзоре сказано, что токсические эффекты митотана широко изучали на собаках — особенно чувствительном виде; у человека высокие дозы вызывают атрофию надпочечников, тогда как крысы, мыши, кролики и обезьяны относительно нечувствительны. Ни один из прочитанных источников не говорит, почему его впервые попробовали при раке надпочечников.

Виды рака

• Адренокортикальная карцинома

  В американской инструкции по применению 2025 г. указана неоперабельная, функционирующая или нефункционирующая адренокортикальная карцинома.^[1]

• Адренокортикальная карцинома (разрешение в ЕС)

  Разрешение в ЕС охватывает симптоматическое лечение распространённой (нерезектабельной, метастатической или рецидивирующей) карциномы коры надпочечников и указывает, что действие при нефункционирующей карциноме не установлено.^[4]

Что ещё важно знать

• До разрешения в ЕС в процедурном документе EMA перечислены регистрации Lysodren в Канаде (14 декабря 1978 г.), Малайзии (15 декабря 1986 г.), Бразилии (25 июля 1988 г.), Гонконге (20 июня 1989 г.), Южной Корее (9 октября 2001 г.), США (8 июля 1970 г.) и Сингапуре (дата не указана).^[6]
• В исследовании FIRM-ACT с участием 304 пациентов с распространённой адренокортикальной карциномой митотан назначали в обеих группах; этопозид, доксорубицин и цисплатин с митотаном дали более высокую частоту ответа, чем стрептозоцин с митотаном (23,2% против 9,2%), без значимой разницы в общей выживаемости.^[7]
• В исследовании ADIUVO, в котором рандомизировали 91 пациента и которое было остановлено досрочно, 5-летняя выживаемость без рецидива составила 79% при адъювантном митотане и 75% при наблюдении (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,30–1,85).^[8]
• В инструкции рекомендуется титровать дозу до уровня в плазме 14–20 мг/л и отмечено, что митотан липофилен и накапливается в жировой ткани.^[1]

Список литературы

1. HRA Pharma Rare Diseases. Lysodren (mitotane tablets): prescribing information. DailyMed, set ID f0cd76e9-460c-450e-b094-172e636f340a, published 17 November 2025. Источник
2. Paragliola RM, Torino F, Papi G, Locantore P, Pontecorvi A, Corsello SM. Role of Mitotane in Adrenocortical Carcinoma - Review and State of the art. Eur Endocrinol. 2018;14(2):62-66. PubMedDOI
3. Bergenstal DM, Hertz R, Lipsett MB, Moy RH. Chemotherapy of adrenocortical cancer with o,p'-DDD. Ann Intern Med. 1960;53(4):672-82. DOI
4. European Medicines Agency. Lysodren (mitotane): European public assessment report (EPAR) page; marketing authorisation issued 28/04/2004. Page read 2026-10-29. Источник
5. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: approval date(s) and history, letters, labels for NDA 016885 (Lysodren, mitotane). Page read 2026-10-29. Источник
6. European Medicines Agency. Lysodren (mitotane): EPAR procedural steps taken before authorisation, CPMP/712/04 (CPMP positive opinion of 21 January 2004; European Commission decision of 28 April 2004). Источник
7. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, Berruti A, et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2189-97. PubMedDOI
8. Terzolo M, Fassnacht M, Perotti P, Libé R, Kastelan D, Lacroix A, et al. Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(10):720-730. PubMedDOI