Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

аналоги пуринаПрименяетсяРациональный дизайн

Меркаптопурин

Другие названия: 6-меркаптопурин, 6-MP, Purinethol

Аналог пурина для приёма внутрь. Создан и испытан в программе антагонистов нуклеиновых кислот к 1951 г., о его применении при лейкозе сообщено в 1953 г.; в американской инструкции по применению 2024 г. указана поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза.

От открытия до одобрения

  1. ок. 1951 · Самое раннее найденное сообщение

    В Нобелевской лекции Элион 1988 г. 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин получены в результате скрининга более 100 пуринов на Lactobacillus casei: замена кислорода серой в 6-м положении гипоксантина и гуанина дала ингибиторы использования пуринов. Она относит это к периоду до 1951 г.[2][3][4][5]

  2. 1953-09-11 · FDA: обычное одобрение

    Меркаптопурин, таблетки (Purinethol), NDA 009053, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальные инструкция и письмо там недоступны, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено. Инструкция 2024 года указывает поддерживающее лечение острого лимфобластного лейкоза.[5]

Механизм действия

Внутри клеток активируется до метаболитов, включая тиогуаниновые нуклеотиды, встраивание которых в ДНК или РНК вызывает остановку клеточного цикла и гибель клеток; они также подавляют синтез пуринов de novo. В инструкции сказано, что неизвестно, какой из эффектов главный.[1]

Происхождение и причины поиска

Хитчингс предположил, что антагонисты азотистых оснований нуклеиновых кислот могут останавливать быстро делящиеся клетки, такие как бактерии, опухоли и простейшие, а Элион поручили работать с пуринами, птеридинами и некоторыми другими конденсированными пиримидиновыми системами. Испытания в Sloan-Kettering Institute показали активность против широкого круга опухолей и лейкозов у грызунов.

Гертруда Элион пришла в Wellcome Research Laboratories в 1944 г. и вспоминает, что Хитчингс предположил, что антагонисты азотистых оснований нуклеиновых кислот могут останавливать быстро делящиеся клетки; ей поручили работать с пуринами, птеридинами и некоторыми другими конденсированными пиримидиновыми системами [2]. Для испытания соединений они опирались главным образом на бактерию Lactobacillus casei, и к 1951 г. они создали и испытали более 100 пуринов [2]. Замена кислорода серой в 6-м положении гуанина и гипоксантина дала ингибиторы использования пуринов [2].

По рассказу Элион, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин испытали в Sloan-Kettering Institute, и они были активны против широкого спектра опухолей и лейкозов у грызунов, после чего Бурченал перешёл к клиническому исследованию у детей с острым лейкозом [2]. Его статья 1953 г. по заглавию — клиническая оценка нового антиметаболита при лечении лейкоза и родственных заболеваний [3].

Она пишет, что единственными препаратами, доступными тогда для этих детей, были метотрексат и стероиды, медиана продолжительности жизни составляла от 3 до 4 месяцев, а 6-меркаптопурин мог вызывать полные ремиссии, хотя у большинства детей позднее наступал рецидив [2]. Она добавляет, что FDA одобрило препарат для этого применения в 1953 г., чуть более чем через два года после его синтеза и микробиологического исследования [2]; в записи Drugs@FDA датой первоначального одобрения названо 11 сентября 1953 г. [5].

Виды рака

  • Острый лимфобластный лейкоз

    В американской инструкции по применению 2024 г. указана поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза у взрослых и детей в составе комбинированной схемы; клиническая оценка 1953 г. охватывала лейкоз и родственные заболевания (только заглавие).[1]

  • Острый лейкоз у детей

    По рассказу Элион 1988 г., первое клиническое исследование проводилось у детей с острым лейкозом.[2]

Что ещё важно знать

  • В Нобелевской лекции Элион сказано, что добавление 6-меркаптопурина к противолейкозным препаратам увеличило медиану выживаемости этих детей до 12 месяцев, а несколько детей оставались в ремиссии годами на 6-меркаптопурине и стероидах.[2]
  • Элион ссылается на наблюдение Кларка, что опухоли у мышей, леченных 6-меркаптопурином, хотя и не регрессировали полностью, не поддавались пересадке другим мышам.[4]
  • В обзоре 1993 г. сообщается, что внутривенный меркаптопурин, хотя и оставался исследовательским препаратом, применялся уже 40 лет и широко назначался детям с ранее не леченным острым лимфоидным лейкозом в протоколах первой линии.[6]
  • В истории Drugs@FDA исходная заявка (NDA 009053) указана как одобренная 11 сентября 1953 г., отнесённая к новым молекулярным соединениям с приоритетной экспертизой; исходная инструкция по применению там недоступна.[5]
  • Элион также описывает, как азатиоприн, пролекарство 6-меркаптопурина, возник из попыток защитить серную группу, и как Шварц и Дамешек в 1958 г. изучали влияние 6-меркаптопурина на иммунный ответ.[2]

На этом сайте

Список литературы

  1. U.S. Food and Drug Administration. Purinethol (mercaptopurine) tablets, prescribing information, NDA 009053 supplement 044 (action date 9 July 2024). Источник
  2. Elion GB. The purine path to chemotherapy. Nobel Lecture, 8 December 1988. NobelPrize.org (lecture text, 22 pages). Источник
  3. BURCHENAL JH, MURPHY ML, ELLISON RR, SYKES MP, TAN TC, LEONE LA, et al. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood. 1953;8(11):965-99. PubMedDOI
  4. CLARKE DA, PHILIPS FS, STERNBERG SS, STOCK CC, ELION GB, HITCHINGS GH. 6-Mercaptopurine: effects in mouse sarcoma 180 and in normal animals. Cancer Res. 1953;13(8):593-604. PubMed
  5. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 009053 (mercaptopurine; Purinethol). Page read 2026-10-26. Источник
  6. Pinkel D. Intravenous mercaptopurine: life begins at 40. J Clin Oncol. 1993;11(9):1826-31. PubMedDOI