Мелфалан

От открытия до одобрения

1. 1953 · Первое описание

   В американской инструкции 2011 г. сказано, что мелфалан был впервые синтезирован в 1953 г. Бергелем и Стоком; их статья о цитоактивных замещённых фенилаланинах датирована 1954 г. Рацемическая форма называется мерфалан или сарколизин, а Блохин и Ларионов сообщили о клиническом опыте применения сарколизина в 1958 г.^[1][2][3]

2. 1964-01-17 · FDA: обычное одобрение · 11 лет после первого описания

   Alkeran, таблетки, NDA 014691, первичное одобрение; в истории Drugs@FDA, где этот препарат значится как снятый с обращения, отнесено к новым молекулярным соединениям с приоритетным рассмотрением. Первоначальная инструкция там недоступна, поэтому показание на момент одобрения здесь не приводится; инструкция 2011 года перечисляет паллиативное лечение множественной миеломы и нерезектабельного эпителиального рака яичника. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.^[4]

3. 2023-08-14 · FDA: обычное одобрение · 70 лет после первого описания

   Лечение, направленное на печень, взрослых пациентов с увеальной меланомой с нерезектабельными метастазами в печень, поражающими менее 50% печени, без внепечёночного заболевания, либо с внепечёночным заболеванием, ограниченным костями, лимфатическими узлами, подкожными тканями или лёгкими, которое поддаётся резекции или лучевой терапии (NDA 201848; дата подписания взята из письма). В письме формулировок об ускоренном одобрении не найдено; «regular» — вывод.^[5]

Механизм действия

В американской инструкции 2011 г. он назван бифункциональным алкилирующим агентом типа бисхлорэтиламина, цитотоксичность которого, по-видимому, связана с межцепочечными сшивками ДНК, вероятно, по N7 гуанина. Он активен как против покоящихся, так и против быстро делящихся опухолевых клеток.^[1]

Происхождение и причины поиска

Ни один источник не указывает, зачем он был создан. В инструкции он назван фенилаланиновым производным азотистого иприта, а заглавие статьи 1954 г. касается цитоактивных производных аминокислот и пептидов.

Виды рака

• Множественная миелома

  В американской инструкции по применению таблеток 2011 г. указано паллиативное лечение множественной миеломы.^[1]

• Множественная миелома (ранняя клиническая оценка)

  Сообщение 1962 г. по заглавию — оценка L-фенилаланинового иприта (NSC-8806) при лечении множественной миеломы.^[6]

• Множественная миелома и плазмоклеточный лейкоз (высокие дозы)

  В сообщении 1983 г. высокие дозы внутривенного мелфалана 100–140 мг/м² получили один пациент с плазмоклеточным лейкозом и восемь с миеломой; ответили все, как сообщают авторы.^[7]

• Карцинома яичников

  В американской инструкции по применению таблеток 2011 г. указано паллиативное лечение неоперабельной эпителиальной карциномы яичника.^[1]

• Увеальная меланома с метастазами в печень

  Письмо об одобрении 2023 г. охватывает набор для печёночного введения с мелфаланом для взрослых с нерезектабельными метастазами увеальной меланомы в печени.^[5]

Что ещё важно знать

• В инструкции для мелфалана приведены названия L-фенилаланиновый иприт, фенилаланиновый иприт, L-PAM и L-сарколизин, и сказано, что рацемическая форма называется мерфалан или сарколизин.^[1]
• В инструкции сказано, что D-изомер, медфалан, менее активен против некоторых опухолей у животных, чем L-изомер, мелфалан.^[1]
• Мелфалан также является действующим веществом набора для печёночного введения, одобренного FDA 14 августа 2023 г. при увеальной меланоме с метастазами в печень.^[5]
• В Drugs@FDA таблетированная форма Alkeran (NDA 014691) указана как снятая с производства.^[4]

На этом сайте

• 1962 Мелфалан, затем мелфалан с преднизоном при миеломе
• 2008 VISTA: добавление бортезомиба к мелфалану с преднизоном в первой линии
• 2008 Европейские исследования: быстрая индукция и бусульфан-мелфалан
• 2014 FIRST и SWOG S0777: первая линия на основе леналидомида

Список литературы

1. U.S. Food and Drug Administration. Alkeran (melphalan) tablets, prescribing information, NDA 014691 supplement 030 (action date 2 May 2011 as listed in Drugs@FDA). Источник
2. Bergel F, Stock JA. Cyto-active amino-acid and peptide derivatives. Part I. Substituted phenylalanines. Journal of the Chemical Society (Resumed). 1954;:2409. DOI
3. BLOKHIN N, LARIONOV L, PEREVODCHIKOVA N, CHEBOTAREVA L, MERKULOVA N. [Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases]. Ann N Y Acad Sci. 1958;68(3):1128-32. PubMedDOI
4. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Approval date(s) and history, letters, labels, reviews for NDA 014691 (Alkeran tablets, melphalan). Page read 2026-10-26. Источник
5. U.S. Food and Drug Administration. NDA approval letter, NDA 201848, Hepzato Kit Hepatic Delivery System (melphalan). e-signed 14 August 2023. Источник
6. BERGSAGEL DE, SPRAGUE CC, AUSTIN C, GRIFFITH KM. Evaluation of new chemotherapeutic agents in the treatment of multiple myeloma. IV. L-Phenylalanine mustard (NSC-8806). Cancer Chemother Rep. 1962;21:87-99. PubMed
7. McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet. 1983;2(8354):822-4. PubMedDOI