Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

противоопухолевые средства, воздействующие на микротрубочкиПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Иксабепилон

Другие названия: Ixempra, BMS-247550

Полусинтетический аналог эпотилона B — продукта почвенной бактерии — для инфузионного введения. В американской инструкции указан метастатический или местнораспространённый рак молочной железы, устойчивый к антрациклину и таксану, — с капецитабином или, при более поздних линиях, в монотерапии.

От открытия до одобрения

  1. 2001 · Самое раннее найденное сообщение

    Эпотилоны A и B выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Иксабепилон, полусинтетический аналог эпотилона B, разработанный Bristol-Myers Squibb, появляется в самой ранней найденной работе — отчёте 2001 г. о BMS-247550; ни один прочитанный источник не датирует его первый синтез.[2][3][4][5][6][7][8][1][9]

  2. 2007-10-16 · FDA: обычное одобрение

    В комбинации с капецитабином — метастатический или местнораспространённый рак молочной железы, резистентный к антрациклину и таксану, либо резистентный к таксану в случаях, когда дальнейшая терапия антрациклином противопоказана; в монотерапии — метастатический или местнораспространённый рак молочной железы, резистентный или рефрактерный к антрациклинам, таксанам и капецитабину (NDA 22-065). В письме сказано, что заявка не выносилась на рассмотрение Консультативного комитета по онкологическим препаратам. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[9]

Механизм действия

В инструкции сказано, что иксабепилон напрямую связывается с бета-субъединицами тубулина в составе микротрубочек и подавляет их динамику, блокируя клетки в митотической фазе и приводя к гибели клеток. В условиях in vitro он слабо подвержен действию нескольких механизмов устойчивости опухолей, в том числе транспортёров оттока.[1]

Происхождение и причины поиска

Обзор Ли 2008 г. сообщает, что природные эпотилоны A и B были активны in vitro, но не в животных моделях из-за плохой метаболической стабильности и фармакокинетики, поэтому были созданы аналоги. Описание Ханта 2009 г. добавляет, что исходные соединения инактивировались расщеплением эстеразами, а лактамный аналог был стабильнее и сохранял активность в отношении клеток, устойчивых к паклитакселу.

Эпотилоны A и B были обнаружены как вторичные метаболиты почвенной миксобактерии Sorangium cellulosum, штамм So ce90 [2]. Отчёт 1996 г. описывает противогрибковую активность в отношении зигомицета Mucor hiemalis в культуральной жидкости и высокую цитотоксичность для клеток животных [3]. Исследование 1995 г. показало, что эпотилоны A и B обладают всеми биологическими эффектами таксола на микротрубочки, и назвало их первым описанным со времени открытия таксола структурным классом, который его имитирует [4].

Описание Ханта сообщает об оценке эпотилонов совместно с Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, с экспериментами в Bristol-Myers Squibb, подтвердившими их действие на тубулин [6]. Поскольку природные соединения инактивировались расщеплением эстеразами, были получены полусинтетические аналоги, и лактамный аналог эпотилона B, BMS-247550, ныне иксабепилон, оказался метаболически более стабильным и сохранял активность в отношении клеток, устойчивых к паклитакселу [6]. В отчёте 2001 г. BMS-247550 представлен как полусинтетический аналог эпотилона B [7].

FDA одобрило иксабепилон 16 октября 2007 г. [9].

Виды рака

  • Метастатический или местнораспространённый рак молочной железы

    В американской инструкции указано применение с капецитабином при раке молочной железы, устойчивом к антрациклину и таксану (или устойчивом к таксану, если дальнейшее применение антрациклина противопоказано), и в монотерапии, если опухоли устойчивы или рефрактерны к антрациклинам, таксанам и капецитабину.[1]

  • Рак молочной железы, устойчивый к антрациклину и таксану (III фаза)

    В исследовании III фазы пациентов с раком молочной железы, ранее получавших антрациклин или устойчивых к нему и устойчивых к таксану, рандомизировали на иксабепилон с капецитабином или капецитабин в монотерапии; первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования.[10]

Что ещё важно знать

  • В этом исследовании III фазы с участием 752 пациентов медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,8 мес. при иксабепилоне с капецитабином против 4,2 мес. при монотерапии капецитабином (ОР 0,75; 95% ДИ 0,64–0,88; p = 0,0003), по данным авторов.[10]
  • Боллаг и коллеги в 1995 г. описали эпотилоны как сохраняющие гораздо более высокую токсичность, чем таксол, в отношении клеток, экспрессирующих P-гликопротеин.[4]
  • В отчёте 1996 г. о получении сказано, что противогрибковая активность штамма So ce90 Sorangium cellulosum выделялась в культуральный супернатант, а добавление адсорбирующей смолы количественно связывало активные метаболиты.[3]
  • Инструкция противопоказывает иксабепилон с капецитабином пациентам с АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы либо с билирубином выше 1 × верхней границы нормы из-за повышенного риска токсичности и смерти, связанной с нейтропенией.[1]

Список литературы

  1. R-Pharm US Operating, LLC. Ixempra (ixabepilone) kit: prescribing information. DailyMed, set ID 241f0b1e-8b95-470d-876f-bf1804daaf18, published 5 December 2025. Источник
  2. Reichenbach H, Höfle G. Discovery and development of the epothilones : a novel class of antineoplastic drugs. Drugs R D. 2008;9(1):1-10. PubMedDOI
  3. Gerth K, Bedorf N, Höfle G, Irschik H, Reichenbach H. Epothilons A and B: antifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulosum (Myxobacteria). Production, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1996;49(6):560-3. PubMedDOI
  4. Bollag DM, McQueney PA, Zhu J, Hensens O, Koupal L, Liesch J, et al. Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action. Cancer Res. 1995;55(11):2325-33. PubMed
  5. Höfle G, Bedorf N, Steinmetz H, Schomburg D, Gerth K, Reichenbach H. Epothilone A and B—Novel 16‐Membered Macrolides with Cytotoxic Activity: Isolation, Crystal Structure, and Conformation in Solution. Angewandte Chemie International Edition in English. 1996;35(13-14):1567-1569. DOI
  6. Hunt JT. Discovery of ixabepilone. Mol Cancer Ther. 2009;8(2):275-81. PubMedDOI
  7. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, Kim SH, Long BH, Reventos-Suarez C, et al. BMS-247550: a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy. Clin Cancer Res. 2001;7(5):1429-37. PubMed
  8. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, Kamath A, Smykla R, Kramer R, et al. Preclinical discovery of ixabepilone, a highly active antineoplastic agent. Cancer Chemother Pharmacol. 2008;63(1):157-66. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. NDA approval letter, Ixempra Kit (ixabepilone) for injection, NDA 22-065, Bristol-Myers Squibb Company; electronic signature dated 10/16/2007. Источник
  10. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, Chung HC, Fein LE, Chan VF, et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-7. PubMedDOI