Фотемустин

От открытия до одобрения

1. 1987 · Самое раннее найденное сообщение

   В сообщении 1990 г. сказано, что фотемустин недавно разработан французской компанией Servier, с аминофосфоновой кислотой, привитой к хлорнитрозомочевинному радикалу. Самая ранняя найденная статья — исследование I фазы 1987 г. препарата S 10036, который заглавие 1989 г. идентифицирует как фотемустин; его синтез не прослежен.^[2][3][4][5]

2. На этом сайте одобрение не зарегистрировано.

Механизм действия

Хлорэтилирующая нитрозомочевина: эта группа алкилирует ДНК, сначала образуя аддукты по одному основанию, а затем межцепочечные сшивки, блокирующие репликацию и транскрипцию. В обзоре сказано, что фосфоноаланиновая группа делает фотемустин высоко липофильным, с лучшей диффузией через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер.^[1]

Происхождение и причины поиска

В отчёте об исследовании I фазы сказано, что он оценивался из-за активности в панельном скрининге National Cancer Institute и рационального химического подхода. В доклинических исследованиях выявлена меньшая мутагенность и гепатотоксичность, чем у BCNU.

Виды рака

• Диссеминированная злокачественная меланома

  В исследованиях II фазы с 1988 г. фотемустин испытывали при диссеминированной злокачественной меланоме, включая метастазы в головной мозг; в обзоре 1992 г. сообщается о частоте ответа 24,2% у 153 пациентов, подлежавших оценке.^[6]

• Первичные опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг

  В обзоре 1994 г. сообщается о частоте объективного ответа 26,3% среди 38 пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой, подлежавших оценке, а в обзоре 2012 г. сказано, что фотемустин зарегистрирован при первичных опухолях головного мозга.^[7]

Что ещё важно знать

• В исследовании I фазы 1987 г. с участием 22 пациентов, подлежавших оценке, фотемустин вводили 60-минутной инфузией еженедельно в течение четырёх недель, и тромбоцитопения была единственной острой дозолимитирующей токсичностью.^[3]
• В промежуточном сообщении об исследовании II фазы 1988 г. зафиксировано восемь частичных ответов (частота ответа 26,67%) среди 30 пациентов с диссеминированной меланомой, подлежавших оценке, включая два частичных ответа среди семи пациентов с метастазами в головной мозг.^[8]
• В обзоре 2012 г. сказано, что фотемустин зарегистрирован по двум показаниям — диссеминированная злокачественная меланома, включая метастазы в головной мозг, и первичные опухоли головного мозга, — и сообщается о частоте объективного ответа 26–70% при рецидивирующей глиоме и медиане выживаемости около 10 месяцев.^[4]

Список литературы

1. Nikolova T, Roos WP, Krämer OH, Strik HM, Kaina B. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017;1868(1):29-39. PubMedDOI
2. Cour V, Langenbahn H. [Fotemustine, a new nitrosourea derivative. Current status of development]. Onkologie. 1990;13(1):7-11. PubMed
3. Khayat D, Lokiec F, Bizzari JP, Weil M, Meeus L, Sellami M, et al. Phase I clinical study of the new amino acid-linked nitrosourea, S 10036, administered on a weekly schedule. Cancer Res. 1987;47(24 Pt 1):6782-5. PubMed
4. Beauchesne P. Fotemustine: a third-generation nitrosourea for the treatment of recurrent malignant gliomas. Cancers (Basel). 2012;4(1):77-87. PubMedDOI
5. Deray G, Khayat D, Bizzari JP, Jacquillat C. Renal hemodynamic and tubular effects of S 10036 (fotemustine) in man. Clin Nephrol. 1989;32(3):150. PubMed
6. Khayat D, Avril MF, Gerard B, Bertrand P, Bizzari JP, Cour V. Fotemustine: an overview of its clinical activity in disseminated malignant melanoma. Melanoma Res. 1992;2(3):147-51. PubMed
7. Khayat D, Giroux B, Berille J, Cour V, Gerard B, Sarkany M, et al. Fotemustine in the treatment of brain primary tumors and metastases. Cancer Invest. 1994;12(4):414-20. PubMedDOI
8. Khayat D, Bizzari JP, Frenay M, Naman H, Weil M, Goupil A, et al. Interim report of phase II study of new nitrosourea S 10036 in disseminated malignant melanoma. J Natl Cancer Inst. 1988;80(17):1407-8. PubMedDOI