Перейти к содержимому
Bending the Curve Trial by Trial
?EN

противоопухолевые средства, воздействующие на микротрубочкиПрименяетсяПроизводное более раннего препарата

Эрибулин

Другие названия: Halaven, эрибулина мезилат, E7389, ER-086526

Синтетический аналог галихондрина B — соединения из морской губки — для инъекционного введения. В американской инструкции указаны метастатический рак молочной железы после не менее двух режимов химиотерапии и нерезектабельная или метастатическая липосаркома после антрациклина.

От открытия до одобрения

  1. 2001 · Самое раннее найденное сообщение

    Галихондрин B был первоначально выделен из японской морской губки Halichondria okadai, согласно обзору 2015 г., который относит это к 1985 г. Упрощённые синтетические аналоги, включая ER-086526 (позднее названный эрибулином), описаны в 2001 г. — в самой ранней найденной работе; ни один прочитанный источник не датирует первый синтез эрибулина.[2][3][4][5][6][7][8][1][9]

  2. 2002 · Первое применение у человека

    В обзоре 2015 г. сказано, что эрибулин был представлен Группе разработки лекарственных средств Национального института рака в 1998 г. и вошёл в клинические исследования I фазы в 2002 г.[2]

  3. 2010-11-15 · FDA: обычное одобрение

    Метастатический рак молочной железы у пациентов, ранее получивших как минимум два режима химиотерапии метастатического заболевания; предшествующая терапия должна была включать антрациклин и таксан в адъювантной или метастатической ситуации (NDA 201532). Источник — заменяющее письмо, исправляющее график пострегистрационных обязательств; фактическая дата действия остаётся прежней — 15 ноября 2010 года. Тип «regular» — вывод: формулировок об ускоренном одобрении не найдено.[9]

  4. 2011-03-17 · EMA: обычное одобрение

    Разрешение на маркетинг выдано 17 марта 2011 года (EMEA/H/C/002084). На странице EPAR перечислены текущие показания: местнораспространённый или метастатический рак молочной железы после как минимум одного режима химиотерапии распространённого заболевания и нерезектабельная липосаркома после терапии, содержащей антрациклин; первоначальная формулировка 2011 года там не приведена. На странице не упоминается условное разрешение или разрешение в исключительных обстоятельствах; тип «regular» — вывод из этого отсутствия.[10]

  5. 2016-01-28 · FDA: обычное одобрение

    Нерезектабельная или метастатическая липосаркома у пациентов, получавших ранее режим с антрациклином (NDA 201532/S-015); уже, чем популяция исследования, в которую входила лейомиосаркома. В письме нет формулировок об ускоренном одобрении; тип «regular» — вывод.[11]

Механизм действия

В инструкции сказано, что эрибулин подавляет фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорочения, и секвестрирует тубулин в непродуктивные агрегаты. Это приводит к блоку G2/M, нарушению митотических веретён и, после длительной митотической блокады, к апоптозу.[1]

Происхождение и причины поиска

Галихондрин B был высокоактивен, но губки не могли обеспечить его достаточное количество. В работе 2001 г. сказано, что полный синтетический путь позволил получить структурно более простые аналоги, сохранившие активность природного соединения.

Галихондрин B — крупный полиэфирный макролид, который, по словам Свами и коллег, был первоначально выделен в 1985 г. из редкой японской морской губки Halichondria okadai [2]. Когда данные скрининга Национального института рака на 60 клеточных линиях анализировали с известными антимитотическими средствами, галихондрин B и гомогалихондрин B появлялись неоднократно, что привело к открытию тубулинового механизма [3]. Разработка застопорилась, потому что губки не могли обеспечить достаточное количество соединения [2] [6].

Полный синтез галихондрина B и норгалихондрина B был описан в 1992 г. группой, в которую входил Йошито Киси [5], хотя Свами и коллеги относят его полностью синтетический метод к 1998 г. [2]. Когда появился синтетический путь, были получены структурно более простые макроциклические кетоновые аналоги; в работе 2001 г. описаны два из них, ER-076349 и ER-086526, подавлявшие рост клеточных линий в субнаномолярных концентрациях [6]. Свами и коллеги указывают ER-086526 как более раннее кодовое название эрибулина, называемого также E7389 [2].

В том же обзоре сказано, что эрибулин был представлен Группе разработки лекарственных средств Национального института рака в 1998 г. и вошёл в исследования I фазы в 2002 г. [2]. FDA одобрило его 15 ноября 2010 г. [9].

Виды рака

  • Метастатический рак молочной железы

    В американской инструкции указано лечение метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее получавших не менее двух режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания; предшествующая терапия должна была включать антрациклин и таксан.[1]

  • Липосаркома

    В инструкции указана нерезектабельная или метастатическая липосаркома у пациентов, ранее получавших режим с антрациклином.[1]

  • Липосаркома и лейомиосаркома (III фаза)

    В рандомизированном исследовании III фазы эрибулин сравнивали с дакарбазином у пациентов с распространённой липосаркомой или лейомиосаркомой, ранее получавших не менее двух режимов системной терапии, включая антрациклин; первичной конечной точкой была общая выживаемость.[12]

Что ещё важно знать

  • Показано, что галихондрин B не мешает связыванию колхицина с тубулином, но неконкурентно подавляет связывание винбластина, что поместило его в домен тубулина, связывающий алкалоиды барвинка; исследование 1991 г. пришло к этому, анализируя данные дифференциальной цитотоксичности скрининга на клеточных линиях NCI.[3]
  • В инструкции эрибулина мезилат описан как синтетический аналог галихондрина B — продукта, выделенного из морской губки Halichondria okadai.[1]
  • В резюме оценки EMA сказано, что в ключевом исследовании при раке молочной железы медиана общей выживаемости составила 13,2 мес. при эрибулине против 10,6 мес. в контрольной группе (ОР 0,805; 95% ДИ 0,677–0,958; p = 0,014).[13]
  • В исследовании 2001 г. два синтетических макроциклических кетоновых аналога проявили активность in vivo в дозах 0,1–1 мг/кг против четырёх ксенотрансплантатов опухолей человека: молочной железы, толстой кишки, меланомы и яичников.[6]

На этом сайте

Список литературы

  1. Eisai Inc.. Halaven (eribulin mesylate) injection: prescribing information. DailyMed, set ID 31ce4750-ded5-4a0b-95e9-f229fa6bc822, published 17 November 2025. Источник
  2. Swami U, Shah U, Goel S. Eribulin in Cancer Treatment. Mar Drugs. 2015;13(8):5016-58. PubMedDOI
  3. Bai RL, Paull KD, Herald CL, Malspeis L, Pettit GR, Hamel E. Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data. J Biol Chem. 1991;266(24):15882-9. PubMed
  4. Hirata Y, Uemura D. Halichondrins - antitumor polyether macrolides from a marine sponge. Pure and Applied Chemistry. 1986;58(5):701-710. DOI
  5. Aicher TD, Buszek KR, Fang FG, Forsyth CJ, Jung SH, Kishi Y, et al. Total synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B. Journal of the American Chemical Society. 1992;114(8):3162-3164. DOI
  6. Towle MJ, Salvato KA, Budrow J, Wels BF, Kuznetsov G, Aalfs KK, et al. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B. Cancer Res. 2001;61(3):1013-21. PubMed
  7. Zheng W, Seletsky BM, Palme MH, Lydon PJ, Singer LA, Chase CE, et al. Macrocyclic ketone analogues of halichondrin B. Bioorg Med Chem Lett. 2004;14(22):5551-4. PubMedDOI
  8. Jimeno A. Eribulin: rediscovering tubulin as an anticancer target. Clin Cancer Res. 2009;15(12):3903-5. PubMedDOI
  9. U.S. Food and Drug Administration. Replacement NDA approval letter, Halaven (eribulin mesylate) injection, NDA 201532, Eisai, Incorporated; effective action date 15 November 2010, electronic signature dated 11/15/2010. Источник
  10. European Medicines Agency. Halaven (eribulin): EPAR product page (EMEA/H/C/002084); page shows last update 11 October 2024. Read 2026-10-29. Источник
  11. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 201532/S-015 (Halaven, eribulin mesylate), Eisai Inc. Appended electronic signature page dated 28 January 2016. Источник
  12. Schöffski P, Chawla S, Maki RG, Italiano A, Gelderblom H, Choy E, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10028):1629-37. PubMedDOI
  13. Pean E, Klaar S, Berglund EG, Salmonson T, Borregaard J, Hofland KF, et al. The European medicines agency review of eribulin for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer: summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4491-7. PubMedDOI